[發明專利]六臂星型的兩親性聚合物及其制備方法和制成的納米水凝膠載藥體系

有效

• 申請號: 201911053359.4
• 申請日: 2019-10-31
• 公開（公告）號: CN110922543B
• 公開（公告）日: 2022-03-25
• 發明（設計）人: 易國斌;林文靜;趙倩怡;黃云薇;王琦雯;王偉明
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學
• 主分類號: C08F293/00
• 分類號: C08F293/00;C08F8/12;A61K9/06;A61K31/704;A61K47/34;A61P35/00
• 代理公司: 廣東廣信君達律師事務所 44329
• 代理人: 張燕玲

本發明屬于生物醫用高分子聚合物材料技術領域，公開了一種六臂星型的兩親性聚合物及其制備方法，及基于其的納米水凝膠載藥體系。所述六臂星型的兩親性聚合物具有如下式(一)所示結構，其中x＝5～15，y＝50～70，z＝4～10。該聚合物易于調控各嵌段的比例，能夠制備結構穩定、粒徑小的聚合物膠束溶液。本發明還提供了基于上述聚合物膠束溶液制備結構均勻的納米可載藥水凝膠，這種制備結構均勻的納米可載藥水凝膠有望被應用于負載疏水抗腫瘤藥物的遞送系統。R4為：

技術領域

本發明屬于生物醫用高分子聚合物材料技術領域，特別涉及一種六臂星型的兩親性聚合物及其制備方法，及基于其的納米水凝膠載藥體系。

背景技術

水凝膠是由水或親水溶劑配制形成的一類具有三維交聯親水性網絡的材料，利用它們的結構特點，可以包載各種不同物化性質的客體分子，并以溶脹、擴散和降解等方式將其釋放。在過去幾十年中，水凝膠在藥物釋放、香水緩釋、農藥控釋等方面被深入研究并發展了廣泛應用。在制備水凝膠的多種方法中，含有聚合物納米顆粒、樹枝狀聚合物和聚合物膠束的水凝膠，由于它們可以同時包載親水性和疏水性分子，因此在諸多領域都有其獨一無二的優點。具有響應性的水凝膠用于載藥時，溫度、pH、還原性、磁場和光照等環境的刺激，可以引起凝膠自身孔徑、體積和微觀結構發生變化，改變化療藥物體內循環時間，延長治療時間并降低毒副作用，因而受到了廣泛關注。

如今，關于刺激響應水凝膠的其中一個研究熱點就是發展二重或多重刺激響應，因為它們可以結合兩個或多個刺激(同時或逐步)，從而拓展了應用范圍。其中，利用腫瘤環境pH刺激信號的變化和其他刺激響應結合進行抗腫瘤藥物釋放行為的可控釋放，是抗腫瘤藥物遞送系統研究熱點之一。專利申請CN106237336A公布了pH/溫度雙重響應性的納米水凝膠載藥體系在乳腺癌治療中的應用。專利CN109864967A申請公布了具有pH/溫度雙重響應性載藥水凝膠載藥體系的制備方法。

而基于聚合物膠束交聯的水凝膠，它們在特定條件下可展現溶膠－凝膠轉變，這使得他們可以被應用于負載疏水抗腫瘤藥物的遞送系統。載體其中由星型聚合物形成的聚合物膠束，由于具有較小的流體力學體積與回轉半徑，在水溶液中粘度更低并且分子拓撲結構更加致密，有利于形成三維網絡結構的水凝膠。專利申請CN109431971A公布了一種可以用于局部注的射載藥水凝膠，包括但不限于瘤內注射、瘤旁注射等實體瘤的治療，但并未針對其響應性作進一步的探究。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種六臂星型的兩親性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA；該聚合物是二季戊四醇、ε-CL、tBA、PEGMA依次聚合后水解得到六臂星型的兩親性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA。

本發明另一目的在于提供一種上述六臂星型的兩親性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA的制備方法。該方法首先用對季戊四醇的羥基引發己內酯發生開環聚合，合成一段PCL嵌段的共聚物，得到6-AS-PCL，接著讓其與2-溴異丁酰溴反應，對其末端功能化得到6-AS-PCL-Br，然后依次與單體(tBA)和大分子單體甲基丙烯酸單甲氧基聚乙二醇酯(PEGMA)進行電子轉移活化再生原子轉移自由基聚合反應(ARGET ATRP)聚合，得到6-AS-PCL-PtBA-PPEGMA，然后在此基礎上，加入TFA使PtBA嵌段末端發生水解，得到的產物即6-AS-PCL-PAA-PPEGMA。

本發明再一目的在于提供一種基于上述的六臂星型的兩親性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA的膠束溶液；將本發明的六臂星型的兩親性聚合物6-AS-PCL-PAA-PPEGMA，溶于溶劑中可制備得六臂星型的兩親性聚合物膠束溶液。

本發明再一目的在于提供一種基于上述聚合物的膠束溶液的納米水凝膠載藥體系。本發明的六臂星型的兩親性聚合物膠束中，嵌段PAA中的羧基可以和螯合的三價鐵離子發生絡合反應，最終形成結構均勻的納米水凝膠載藥體系。