[發明專利]靶向survivin-XIAP復合物的抗腫瘤多肽Sur-X與用途

有效

• 申請號: 201911050018.1
• 申請日: 2019-10-31
• 公開（公告）號: CN110713546B
• 公開（公告）日: 2021-04-20
• 發明（設計）人: 車曉芳;劉云鵬;曲秀娟;方婉俠
• 申請（專利權）人: 中國醫科大學附屬第一醫院
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/16;A61K47/64;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽亞泰專利商標代理有限公司 21107
• 代理人: 史力伏

本發明涉及腫瘤的靶向治療藥物領域，尤其涉及一種基于靶向survivin?XIAP復合物的抗腫瘤多肽Sur?X，及其在包括結直腸癌和胃癌在內的多種腫瘤治療中的應用。本發明的抗腫瘤多肽Sur?X通過抑制survivin?XIAP復合物的形成迅速高效地誘導結直腸癌和胃癌細胞死亡，而對人類正常細胞無影響，從而發揮特異性靶向腫瘤細胞的治療作用。另外，該多肽易于在體外合成，方便臨床應用。因此，多肽Sur?X具有潛在的商業產業價值，可廣泛應用于腫瘤靶向治療技術領域之中。

技術領域

本發明涉及腫瘤的靶向治療藥物領域，尤其涉及一種基于survivin-XIAP復合物而設計的多肽藥物Sur-X，以及它們在包括結直腸癌和胃癌在內的多種腫瘤治療中的應用，特別涉及Sur-X通過干擾survivin-XIAP復合物的形成，促進腫瘤細胞的凋亡和程序性壞死，發揮腫瘤靶向治療的作用。

背景技術

近幾十年來，隨著人類平均壽命的延長、生活環境以及生活方式的改變，癌癥已成為威脅人類生命健康的第一大殺手。全球癌癥統計(GLOBOCAN)結果顯示2018年有1810萬癌癥新發病例和960萬癌癥死亡病例。其中，結直腸癌及胃癌的發病率分別位居第三位和第五位，二者之和為15.9％。另外，結直腸癌和胃癌的死亡率分別為9.2％和8.2％，僅次于肺癌。目前，對于不可手術切除的晚期及復發結直腸癌和胃癌，以氟尿嘧啶+鉑類為基礎的化療仍是主要治療手段。近年來，雖然貝伐單抗、西妥昔單抗、阿帕替尼、曲妥珠單抗等靶向藥物及免疫治療在部分結直腸癌及胃癌患者中有一定的療效，但僅部分患者能從中獲益。因此，亟需開發更多更有效的靶向藥物以提高胃腸腫瘤的療效，延長患者生存。

早在1997年，Ambrosini等首次應用效應細胞蛋白酶受體-1cDNA在人類基因組中篩選并克隆出survivin。作為凋亡抑制蛋白家族(inhibitor of apoptosis proteins,IAPs)的重要一員，survivin在胚胎組織和絕大多數腫瘤組織中高表達，而在正常成人組織中表達很少。很多研究表明，survivin在腫瘤的增殖、侵襲、轉移、耐藥以及血管生成方面也發揮了重要作用。因此，survivin一直是腫瘤領域的研究熱點，被認為是腫瘤治療的一個重要靶點。

survivin是IAPs家族中分子量最小的成員，僅由142個氨基酸組成。與其他成員含有2-3個串聯的含有半胱氨酸、組氨酸的桿狀病毒IAP重復序列(baculoviral IAP repeat,BIR)不同，survivin僅在氨基末端含有一個為抑制細胞凋亡所必須的BIR結構域。在羧基末端，survivin缺乏RING結構域，僅含有一個由40個氨基酸組成的兼性α螺旋，組成蛋白質-蛋白質相互作用結構域，其和BIR結構域之間由核輸出信號連接。此外，survivin還有一個二聚體結構域，可以領結樣同源二聚體的形式穩定存在。

現有研究表明，survivin具有調節細胞有絲分裂和抑制細胞凋亡兩大主要功能。一方面，survivin和Aurora B、Borealin、INCENP共同構成chromosomal passengercomplex(CPC)。CPC是染色體-微管相互作用、紡錘體形成、染色體分離以及胞質分裂的重要調節因子，而survivin主要是在有絲分裂過程中負責將CPC靶向到著絲粒和中間體，從而使CPC發揮作用。既往研究發現，沉默survivin可導致細胞發生各種各樣有絲分裂缺陷，提示survivin在細胞有絲分裂過程中發揮著重要的調節作用。