[發明專利]一種磷酸西他列汀單水合物晶型的制備方法

在審

• 申請號: 201911049254.1
• 申請日: 2019-10-31
• 公開（公告）號: CN112745320A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 吳亮;王亞平;竺偉
• 申請（專利權）人: 浙江蘇泊爾制藥有限公司;尚科生物醫藥（上海）有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種磷酸西他列汀單水合物晶型的制備方法。在反應器中加入西他列汀游離堿、磷酸、水和特定的有機溶劑，反應得到磷酸西他列汀單水合物晶型。本發明公開的磷酸西他列汀單水合物晶型的制備方法，能穩定地獲得目標晶型、操作簡便、反應周期短、生產效率高，對該藥物的工業化生產具有重要價值。

技術領域：

本發明涉及藥物化學結晶技術領域，具體涉及一種磷酸西他列汀單水合物晶型的制備方法。

背景技術：

磷酸西他列汀(Sitagliptin)由默克公司開發研制，于2006年在墨西哥及美國上市，隨后2007年在歐洲上市，2009年在日本和中國上市，用于治療2型糖尿病，為臨床首個獲得批準用于治療2型糖尿病的DPP-4抑制劑，可預防并治療2型糖尿病、高血糖、胰島素抵抗、肥胖和高血壓以及某些并發癥。

磷酸西他列汀的化學名稱是7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氫-3-三氟甲基-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪磷酸鹽一水合物，其結構式如式I：

默克公司上市的磷酸西他列汀是磷酸鹽單水合物的晶型(本發明中將其命名為晶型A)。晶型A的X-射線粉末衍射圖在光譜d間距3.52、3.96、4.48、4.75、5.21、5.48、5.85、6.50和7.42處有特征吸收譜帶。

默克公司的專利CN100430397中公開了西他列汀磷酸鹽單水合物的晶型A和它的制備方法。該專利所述的方法需要在異丙醇、水、85％磷酸水溶液、西他列汀游離堿中加入高度研磨的磷酸西他列汀單水合物晶種，從68℃開始，以4℃/小時的速度降溫到21℃，大約需要12小時，然后再保持過夜。該方法需要加入額外的晶種，制備周期長，生產效率低，生產過程繁瑣，不利于生產。

Teva公司申請的PCT專利WO2009120746中公開了新的制備西他列汀磷酸鹽單水合物晶型A的方法。該方法為在25℃下將西他列汀游離堿I型在環己酮中漿化，滴加到25℃下的甲基叔丁基醚中的磷酸中，混合結晶，并在25℃下攪拌1周；通過真空過濾分離產物，得到無定形西他列汀磷酸鹽，干燥制備得到西他列汀磷酸鹽單水合物的晶型。此方法制備周期太長，生產效率極低。

發明內容：

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種操作簡便、過程控制方便，更適合工業化生產的磷酸西他列汀單水合物晶型A的制備方法。

本發明提供的磷酸西他列汀單水合物晶型A的制備方法，特征在于：在反應器中加入西他列汀游離堿、磷酸、水和特定的有機溶劑，反應析晶得到磷酸西他列汀單水合物晶型A，所述的特定有機溶劑為選自任意C_2～4的羧酸酯或它們的混合物。

進一步，所述的特定有機溶劑為選自乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸正丙酯，乙酸異丁酯，乙酸正丁酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸異丙酯，丙酸正丙酯，丙酸異丁酯，丙酸正丁酯，丁酸甲酯，丁酸乙酯，丁酸異丙酯，丁酸正丙酯，丁酸異丁酯，丁酸正丁酯，或它們的混合物，優選為乙酸乙酯。

進一步，所述磷酸西他列汀單水合物晶型為X-射線粉末衍射圖在光譜d間距7.42、5.48和3.96處有特征吸收譜帶。

本發明所述方法的典型操作過程如下：將西他列汀游離堿和C2～4羧酸酯、水、磷酸加入反應器，加熱攪拌溶解后降溫析晶，過濾得到的固體進行真空干燥，得到磷酸西他列汀單水合物晶型A。

本發明的有益效果在于本發明所提供的制備磷酸西他列汀單水合物晶型A的制備方法，不需要加入晶種、也不需要分階段多次降溫，操作簡便、工藝穩定，制備周期短、生產效率高，對該藥物的商業化生產具有重要價值。

附圖說明

圖1實施例2制備的磷酸西他列汀單水合物晶型X-射線粉末衍射圖(XPRD)