[發明專利]苯并咪唑類化合物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201911040310.5
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN112745306A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 楊成;戚蘇民;張起愿
• 申請（專利權）人: 華創合成制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D413/10
• 分類號: C07D413/10;C07D413/14;A61P9/12;A61P3/06;A61P9/00
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本發明屬于藥物化學技術領域，具體公開了一類苯并咪唑類化合物及其制備方法和用途。苯并咪唑類化合物包括阿齊沙坦經修飾后的單體化合物和進一步與芎川嗪或阿魏酸縮合的衍生物，該類化合物在體內迅速釋放出川芎嗪和阿魏酸，從而與苯并咪唑類化合物發生有效的協同作用，增強抗高血壓療效，同時又具有降血脂作用，減少不良反應，對患者肝腎具有較理想的保護作用，填補了現有技術中的空白。

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一類苯并咪唑類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

高血壓是常見的一類心腦血管疾病，全球高血壓患者已超過10億人。我國高血壓的患病率也呈上升趨勢，估計目前全國有2億高血壓患者。在龐大的抗高血壓藥物市場中，由于非肽類血管緊張素II(AngⅡ)受體抑制劑(ARB，簡稱“沙坦類”)藥物降壓平穩、療效好、作用時間長、患者耐受性好，尤其在預防卒中、延緩糖尿病和非糖尿病腎病的腎功能不全、改善左心室肥厚、對靶器官的保護作用等方面具有優勢，且副作用比血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI，簡稱“普利類”)小，血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)進入我國市場以來，一直保持較高的增長態勢，銷售金額和銷售數量上升迅速。從發展的角度看，隨著人們對高血壓這一流行病癥認識的提高以及收入的增長，沙坦類藥物有望成為未來國內抗高血壓藥物市場的主導者。

阿齊沙坦作為新一代的血管緊縮素II受體抑制劑，與血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）類降壓藥物相比，單獨或聯合用藥均具有平穩降壓、不會引起干咳的優點，平穩持久降血壓作用。盡管已上市多個ARBs，但對于許多患者，僅抑制腎素-醛固酮系統（RAS）活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風險，而阿齊沙坦還能通過部分激活過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）而對糖尿病患者產生潛在的保護作用，相關臨床試驗結果表明其臨床效果要優于現在臨床廣泛使用的奧美沙坦酯和纈沙坦。

川芎嗪是從傘形科植物川芎中提取的一種生物單體4-甲基吡嗪（tertramethylpyrazine）。藥理研究證明，川芎嗪具有改善微循環、擴張血管、增加動脈血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，對心血管疾病有顯著療效。臨床上廣泛用于腦卒中、哮喘、肺氣腫、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫綜合征等疾病治療。其作用機制主要有清除自由基、抗脂質過氧化、保護冠脈內皮、促進心肌細胞能量代謝、抗纖維化、調控凋亡相關基因c-fos和bc1-2的表達、抗自由基損傷、影響細胞因子、鈣拮抗作用、抗心肌缺氧-復氧損傷、抗血管緊張素II致心肌肥大(阻斷AT1受體)、擴張血管、抗血小板聚集和血栓形成等。

阿魏酸是從阿魏的樹脂中提取的一種酚酸，阿魏為傘形科多年生草本植物，具強烈蒜臭，生于多沙地帶，主產于新疆，初生時只有根生葉，至第5年始抽花莖。花莖粗壯，高達2米；春末夏初盛花期至初果期，分次由莖上部往下斜割，收集滲出的乳狀樹脂，陰干。阿魏含揮發油、樹脂及樹膠等，油中含多種有機酸化物，如(R)-仲丁基1-丙烯基二硫醚、1(1-甲硫基丙基)1-丙烯基二硫醚、仲丁基3-甲硫基烯丙基二硫醚等。樹脂中含阿魏酸及其酯類。阿魏酸能競爭性地抑制肝臟中羥戊酸-5-焦磷酸脫氫酶活性，抑制肝臟合成膽固醇，從而達到降血脂目的。阿魏酸具有抑制血小板凝集，祛痰，抑制結核桿菌等作用。臨床上阿魏酸主要用于動脈硬化、冠心病、腦血管、腎小球疾病、肺動脈高壓、糖尿病性血管病變、脈管炎等血管性疾病的輔助治療以及白細胞和血小板減少。

在中國專利（CN105237527B）中公開了一類苯并咪唑衍生物及其制備方法和醫藥用途，其開發的阿齊沙坦與川芎嗪AT1受體阻斷劑（QR01006）與阿齊沙坦比較，降血壓作用與阿齊沙坦比較并不明顯。在中國專利（CN103254188B）中公開了一種阿奇沙坦衍生物本發明實施例提供的苯并咪唑類衍生物由一個medoxomil 基團和兩阿齊沙坦構成，一分子的苯并咪唑類衍生物水解得到兩分子的阿齊沙坦，阿齊沙坦分子可在體內發揮藥效，可以推斷其降壓作用應該與阿齊沙坦相當。公開的專利及文獻中未見阿齊沙坦與阿魏酸成酯衍生物的報道。