[發明專利]一種提高熊果酸水溶性的共無定型復合物及其制備工藝

有效

• 申請號: 201911038368.6
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN110613853B
• 公開（公告）日: 2022-10-25
• 發明（設計）人: 洪燕萍;楊仲平;謝佩勲;邱豐艷;陳榮秦
• 申請（專利權）人: 龍巖學院
• 主分類號: A61K47/55
• 分類號: A61K47/55;A61K31/56;A61K31/352
• 代理公司: 福州君誠知識產權代理有限公司 35211
• 代理人: 曹元

本發明公開了一種提高熊果酸水溶性的共無定型復合物及其制備工藝。將熊果酸和懈皮素分別加入無水乙醇中，水浴加熱溶解得到熊果酸醇溶液和槲皮素醇溶液，然后按照熊果酸與槲皮素的質量比為1:0.02?0.2的比例，將槲皮素醇溶液倒入熊果酸醇溶中，混勻，旋轉蒸發得到熊果酸?槲皮素共無定型復合物。本發明將兩種具有活性的藥物成分即熊果酸和槲皮素通過制備藥物?藥物無定型系統的方法，以槲皮素作為配體，利用槲皮素玻璃態形成能力，與熊果酸形成穩定的無定型復合物，增加熊果酸的水溶性，以提高熊果酸的口服吸收及藥效。本發明的復合物解決了聚合物固體分散體中因大量聚合物的加入，增加最終劑型的體積，以及聚合物具有吸濕性會降低其穩定性的缺陷。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種提高熊果酸水溶性的共無定型復合物及其制備工藝。

背景技術

為解決藥物的水難溶性和低溶解速率問題，許多制劑技術被應用，如微粉化、環糊精包合、固體分散體、加助溶劑和增溶劑、采用微乳劑和脂質體等新劑型、對藥物進行成鹽處理等方法。

通常藥物的無定形態比晶態具有更高的溶解度，可以促進吸收，提高其口服生物利用度，但單個無定型藥物穩定性差。固體分散制劑能使藥物由晶體狀態轉變為無定形態，并維持較穩定的無定形態，溶解度和溶出速率增加，生物利用度得以提高。但聚合物固體分散體(Polymeric amorphous solid dispersion，PASD)中藥物在聚合物中的溶解性差，常會導致大量聚合物的加入，增加最終劑型的體積，此外大多數聚合物具有吸濕性，降低其穩定性。

在過去的幾年里，共無定型藥物系統 (coamorphous systems, CAM)作為一種潛在的藥物傳遞系統被提出并快速發展(Rahul B Chavana et al, 2016)。一種藥物和一種小分子賦形劑（輔料）或者兩種藥物之間都可以形成二元的共無定型系統，CAM作為一種有希望的替代PASD的方法，尤其以藥物-藥物CAM的形式存在，可作為聯合治療藥物使用，它不但可提高兩種難溶性藥物的水溶性及溶出速率，還能增強療效和降低藥物的毒副作用，部分體系甚至具有協同釋藥的潛力。

共無定型復合物的制備方法和工藝變量影響最終產品的結構特征，常用制備方法有熔融淬火法、溶劑揮發法、溶劑-噴霧(冷凍)干燥法和共研磨法等。制備共無定形藥物時，要根據藥物本身的性質，選擇制備方法、組分比例及溫度。

熊果酸為五環三萜類化合物，屬于低溶解性和低滲透性藥物，生物藥劑學分類系統BCS (biopharmaceutics classification system) 中屬于第四類藥物。較高純度的熊果酸為白色粉末，在乙醇中為白色針狀結晶，存在溶解度差、口服吸收外排、生物利用度低、體內代謝速度快等生物藥劑學問題。已有報道的提高熊果酸水溶性的制劑方法主要為聚合物固體分散體法，在提高水溶性和溶出度的同時， 加入了大量聚合物，增加了最終劑型的體積，降低其穩定性。

發明內容

本發明的目的在于提高熊果酸水溶性，克服聚合物固體分散體中因大量聚合物的加入，存在增加最終劑型的體積，以及聚合物具有吸濕性會降低其穩定性的缺陷，采用藥物-藥物共無定型系統，提供了一種提高熊果酸水溶性的共無定型復合物及其制備工藝。

為了實現上述目的，本發明采用的技術方案為：

一種提高熊果酸水溶性的共無定型復合物的制備工藝，其特征在于：其包括以下步驟：

1）將熊果酸加入無水乙醇中，水浴加熱，攪拌，直至完全溶解，得到熊果酸醇溶液；

2）將槲皮素加入無水乙醇中，水浴加熱，攪拌，直至完全溶解，得到槲皮素醇溶液；

3）按照熊果酸與槲皮素的質量比為1:0.02-0.2的比例，將槲皮素醇溶液倒入熊果酸醇溶中，混勻，旋轉蒸發至乙醇全部揮發，然后將產物裝入密封袋中保存，即得到所述共無定型復合物。

步驟1）所述水浴加熱的溫度為85-95℃，時間為15-20min；