[發(fā)明專利]一種頭孢米諾鈉的制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911037677.1
• 申請(qǐng)日: 2019-10-29
• 公開（公告）號(hào): CN110590812A
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 唐洪;張可人;陳婭瓊;楊成;白智全;吳建軍
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶天地藥業(yè)有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D501/57
• 分類號(hào): C07D501/57;C07D501/04
• 代理公司: 61242 西安東靈通專利代理事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 李思瓊

本發(fā)明提供了一種頭孢米諾鈉的制備方法，步驟如下：(1)將式(Ⅶ)結(jié)構(gòu)的化合物分散于有機(jī)溶劑A中，制得溶液或懸濁液，加入式(Ⅷ)結(jié)構(gòu)的化合物，真空干燥得到式(Ⅵ)結(jié)構(gòu)的化合物；(2)將式(Ⅵ)結(jié)構(gòu)的化合物分散于有機(jī)溶劑C中，滴加式(Ⅴ)結(jié)構(gòu)的化合物，干燥得到式(Ⅳ)結(jié)構(gòu)的化合物；(3)將式(Ⅳ)結(jié)構(gòu)的化合物分散于有機(jī)溶劑中，減壓條件下旋蒸除去溶劑，得到含式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)的化合物的有機(jī)相；(4)向含式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)的化合物的溶液中加入純化水，升溫，調(diào)節(jié)PH，加入式(Ⅲ)結(jié)構(gòu)的化合物，控溫?cái)嚢?，水相轉(zhuǎn)入結(jié)晶罐，析晶，減壓干燥得到七水頭孢米諾鈉。本發(fā)明縮短的合成工藝，降低了成本，產(chǎn)品收率和純度高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種頭孢米諾鈉的制備方法。

背景技術(shù)

頭孢米諾鈉，英文名稱為：Cefminox Sodium，化學(xué)名稱為：(6R，7S)-7β-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙?guī)€基)乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-烯-2-甲酸鈉，主要以七水合物結(jié)晶的形式存在，分子式為：C16H20N7NaO7S3·7H2O。頭孢米諾鈉對(duì)革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌均有廣譜抗菌活性，特別對(duì)大腸桿菌、克雷伯桿菌屬、流感嗜血桿菌、變形桿菌屬及脆弱擬桿菌有很強(qiáng)的抗菌作用?？捎糜谝陨霞?xì)菌引起的呼吸、泌尿及腹腔和盆腔等的感染及敗血癥。

專利CN 101696214公開了一種以7-MAC為起始母核，首先與溴乙酰溴反應(yīng)，生成7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯，最后在碘化鈉的作用下，與D-半胱氨酸鹽酸鹽縮合成鹽，得到頭孢米諾鈉。合成路線的優(yōu)點(diǎn)在于步驟簡單，經(jīng)過多次的提純分離，產(chǎn)品純度提高，缺點(diǎn)在于需經(jīng)多次轉(zhuǎn)相、萃取、洗滌和干燥，三步合成反應(yīng)需要調(diào)節(jié)5次PH值，工序繁瑣，易造成操作混淆，且以價(jià)格昂貴的7-MAC為起始母核，經(jīng)濟(jì)效益低，不適于商業(yè)化生產(chǎn)。

CN102643295中提到，先將D-半胱氨酸與甲醇鈉反應(yīng)，得到(2S)-2-氨基-3-巰基丙酸二鈉鹽，同時(shí)活化D-半胱氨酸鹽酸鹽的巰基，提高其反應(yīng)活性，再與7β-氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸反應(yīng)生成頭孢米諾鈉。其優(yōu)點(diǎn)在于利用甲醇鈉活化D-半胱氨酸鹽酸鹽得到化合物Ⅳ，降低了Ⅲ與Ⅳ的縮合難度，可提高反應(yīng)收率，但是在Ⅲ與Ⅳ縮合階段繼續(xù)加入甲醇鈉作為催化劑、縛酸劑，會(huì)使整個(gè)體系的PH迅速升高，由于β內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)強(qiáng)堿敏感，極易造成β-內(nèi)酰胺四元環(huán)斷裂，引起有關(guān)物質(zhì)升高，產(chǎn)品純度得不到保證。

CN102321100公開了一種以7β-溴乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四氮唑)硫甲基-3-頭孢烯-4-羧酸為起始原料，碳酸氫鈉作催化劑，在水的存在下與D-半胱氨酸鹽酸鹽縮合得到頭孢米諾鈉。該專利同時(shí)還敘述了一種以乙醇作反溶劑的頭孢米諾鈉的精致方法，但是該專利所描述的頭孢米諾鈉粗品的純化分離需要經(jīng)過非極性大孔樹脂X5填充的層析柱，常壓下以水作洗脫劑，過柱時(shí)間長，生產(chǎn)效率低，難以實(shí)現(xiàn)商業(yè)化大生產(chǎn)。

EP0024879公開的工藝是首先將7β-鹵代乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-5-硫甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的的7β鹵代氨基與D-半胱氨酸鹽酸鹽縮合，形成7β位的半胱氨酸側(cè)鏈，再修飾7α位，得到(6R，7S)-7β-[(S)-2-(2-氨基-2-羧基乙?guī)€基)乙酰氨基]-7α-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-5-基)硫]甲基-8-氧-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-烯-2-羧酸鈉鹽。該合成路線的思路是利用D-半胱氨酸鹽酸鹽巰基的高反應(yīng)活性，先與7β位的鹵代乙酰氨基縮合，再上7α位的甲氧基，甲醇鈉屬于強(qiáng)堿性親核試劑，投入多出摩爾當(dāng)量的甲醇鈉與羧酸成鈉鹽，反應(yīng)結(jié)束分離出純的頭孢米諾鈉，加入反溶劑結(jié)晶，缺點(diǎn)是強(qiáng)堿性的甲醇鈉勢(shì)必會(huì)怕壞7β位側(cè)鏈的半胱氨酸，雙環(huán)母核在強(qiáng)堿性條件下不穩(wěn)定，酰胺鍵極易發(fā)生斷裂，雜質(zhì)濃度升高，結(jié)晶“出油”概率增大，得不到高純度的頭孢米諾鈉。