[發明專利]一種硝呋太爾有關物質B的制備方法

在審

• 申請號: 201911036886.4
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN112745249A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 胡子豪;景瑞;李鳳
• 申請（專利權）人: 南京樂銳斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07C319/14
• 分類號: C07C319/14;C07C323/12;C07D331/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種硝呋太爾有關物質B的制備方法，包括以下步驟：(1)在0～10℃下，將甲硫醇鈉緩慢滴加至環氧氯丙烷中，然后加入催化劑，滴加完畢，攪拌反應至反應完全；(2)將ZnCl₂加入到上述反應液中，升溫，攪拌反應3～5h；冷卻到室溫，減壓蒸餾得1,3?雙(甲硫基)丙?2?醇。本發明公開的硝呋太爾有關物質B制備方法可以方便、快速的獲取硝呋太爾有關物質B，所得到的硝呋太爾有關物質B收率高、純度好。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種硝呋太爾有關物質B的制備方法。

背景技術

硝呋太爾(Nifuratel)，化學名：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亞糠基)氨基]-2-噁唑烷酮(5-Methylthiomethyl-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-oxazolidone)，分子式：C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量：285.28，結構式如下：

硝呋太爾是意大利Poli Industria Chimica S.p.A公司于60年代開發研制上市，硝基呋喃類抗菌素類藥物，具有顯著的治療陰道混合感染的作用，其殺滴蟲活性與甲硝唑等效，同時具有抗菌作用，還能有效地殺滅沙眼衣原體和支原體、對念珠菌也有一定的活性。硝呋太爾口服和陰道給藥顯示其耐受性良好，也無耐藥現象，對細菌性陰道炎的治愈率與氨芐青霉素、羧芐青霉素等效，且不良反應發生率顯著低于氨芐青霉素、羧芐青霉素。硝呋太爾是一個廣譜抗菌素，尤其對婦科感染的常見病原體如革蘭氏陽性和陰性細菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體都有強的殺滅作用，對由細菌、滴蟲，霉菌和念珠菌引起的外陰、陰道感染和白帶增多及泌尿系統感染、消化道阿米巴病及賈第蟲病有良好的治療效果。目前，以其為主要成分的片劑、栓劑、油膏劑已在國內外許多國家上市。

藥物有效成分的含量是反映藥物純度的重要標志，而藥物中存在的雜質直接影響到藥物的療效并可能導致毒副作用的產生。藥物雜質是生產、儲存過程中引進或產生的藥物以外的其它化學物質，雜質的存在不僅影響藥物的純度，還會帶來非治療活性的毒副作用，必須加以控制。為安全有效的使用藥物，藥物的質量標準對藥物有效成分的純度和雜質的限度都有較為嚴格的規定，一般而言，超過0.1％的藥物雜質應通過選擇性方法來鑒定并定量。

出于人用藥安全考慮，在藥物活性成分的產品商業化之前，國內和國際藥品監管機構都會建立很低的未知雜質質控限度。通常已知雜質的質控限度為0.15％，但未知雜質的質控限度通常會小于0.10％.因此在原料藥的制備過程中產品的純度非常重要。

有文獻報道硝呋太爾化學性質不穩定，在合成過程中會產生有害雜質。已有文獻對硝呋太爾部分有關物質的研究報道較多，而硝呋太爾有關物質B的相關文獻較少。目前，硝呋太爾有關物質B的獲取主要是從硝呋太爾反應液中通過制備液相制備得到，制備得到的硝呋太爾有關物質B產率低，獲取難度大，大大限制了硝呋太爾的有關物質研究工作，因此急需尋找一種產率高，易于分離的硝呋太爾有關物質B的制備方法。

發明內容

本發明的目的在于提供一種硝呋太爾有關物質B即1,3-雙(甲硫基)丙-2-醇的制備方法，該方法是通過一鍋法合成硝呋太爾有關物質B，操作簡單、適于工業化生產。通過該方法制備得到的硝呋太爾有關物質B產率高，純度高，易于分離。

本發明涉及一種硝呋太爾有關物質B的制備方法，包括以下步驟：

(1)在0～10℃下，將甲硫醇鈉緩慢滴加至環氧氯丙烷中，然后加入催化劑，滴加完畢，攪拌反應至反應完全；

(2)將ZnCl₂加入到上述反應液中，升溫，攪拌反應3～5h。冷卻到室溫，減壓蒸餾得1,3-雙(甲硫基)丙-2-醇。

所述硝呋太爾有關物質B制備方法的反應路線，具體如下：