[發(fā)明專利]一種硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201911036397.9
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN112724098A
• 公開（公告）日: 2021-04-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡子豪;李鳳;景瑞
• 申請（專利權(quán)）人: 南京樂銳斯醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D263/26
• 分類號: C07D263/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C的制備方法，包括以下步驟：(1)將水合肼加入至環(huán)氧氯丙烷中，攪拌反應(yīng)2～3h，冷卻到室溫，然后蒸除水及未反應(yīng)的水合肼，得3?氯?2?羥基?丙基肼；(2)加入溶劑、碳酸二乙酯至3?氯?2?羥基?丙基肼中，攪拌，緩慢加入堿性催化劑，50～70℃反應(yīng)，反應(yīng)完全，冷卻；加入鹽酸調(diào)節(jié)pH值至4～8，過濾、乙酸乙酯萃取，濃縮有機(jī)相、柱層析，得硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C即3?氨基?5?氯甲基噁唑啉?2?酮。本發(fā)明公開的硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C制備方法可以方便、快速的獲取硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C，所得到的硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C收率高、純度好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C的制備方法。

背景技術(shù)

硝呋太爾(Nifuratel)，化學(xué)名：5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基亞糠基)氨基]-2-噁唑烷酮(5-Methylthiomethyl-3-(5-nitrofurfurylideneamino)-2-oxazolidone)，分子式：C₁₀H₁₁N₃O₅S，分子量：285.28，結(jié)構(gòu)式如下：

硝呋太爾是意大利Poli Industria Chimica S.p.A公司于60年代開發(fā)研制上市，硝基呋喃類抗菌素類藥物，具有顯著的治療陰道混合感染的作用，其殺滴蟲活性與甲硝唑等效，同時具有抗菌作用，還能有效地殺滅沙眼衣原體和支原體、對念珠菌也有一定的活性。硝呋太爾口服和陰道給藥顯示其耐受性良好，也無耐藥現(xiàn)象，對細(xì)菌性陰道炎的治愈率與氨芐青霉素、羧芐青霉素等效，且不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于氨芐青霉素、羧芐青霉素。硝呋太爾是一個廣譜抗菌素，尤其對婦科感染的常見病原體如革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌、滴蟲、霉菌、衣原體和支原體都有強(qiáng)的殺滅作用，對由細(xì)菌、滴蟲，霉菌和念珠菌引起的外陰、陰道感染和白帶增多及泌尿系統(tǒng)感染、消化道阿米巴病及賈第蟲病有良好的治療效果。目前，以其為主要成分的片劑、栓劑、油膏劑已在國內(nèi)外許多國家上市。

藥物有效成分的含量是反映藥物純度的重要標(biāo)志，而藥物中存在的雜質(zhì)直接影響到藥物的療效并可能導(dǎo)致毒副作用的產(chǎn)生。藥物雜質(zhì)是生產(chǎn)、儲存過程中引進(jìn)或產(chǎn)生的藥物以外的其它化學(xué)物質(zhì)，雜質(zhì)的存在不僅影響藥物的純度，還會帶來非治療活性的毒副作用，必須加以控制。為安全有效的使用藥物，藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對藥物有效成分的純度和雜質(zhì)的限度都有較為嚴(yán)格的規(guī)定，一般而言，超過0.1％的藥物雜質(zhì)應(yīng)通過選擇性方法來鑒定并定量。

出于人用藥安全考慮，在藥物活性成分的產(chǎn)品商業(yè)化之前，國內(nèi)和國際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)都會建立很低的未知雜質(zhì)質(zhì)控限度。通常已知雜質(zhì)的質(zhì)控限度為0.15％，但未知雜質(zhì)的質(zhì)控限度通常會小于0.10％.因此在原料藥的制備過程中產(chǎn)品的純度非常重要。

有文獻(xiàn)報道硝呋太爾化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在合成過程中會產(chǎn)生有害雜質(zhì)。已有文獻(xiàn)對硝呋太爾部分有關(guān)物質(zhì)的研究報道較多，而硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C的相關(guān)文獻(xiàn)較少。目前，硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C的獲取主要是從硝呋太爾反應(yīng)液中通過制備液相制備得到，制備得到的硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C產(chǎn)率低，獲取難度大，大大限制了硝呋太爾的有關(guān)物質(zhì)研究工作，因此急需尋找一種產(chǎn)率高，易于分離的硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C即N-氨基-5-氯甲基-2-噁唑烷酮的制備方法，該方法操作簡單、適于工業(yè)化生產(chǎn)。通過該方法制備得到的硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C產(chǎn)率高，純度高，易于分離。

本發(fā)明涉及一種硝呋太爾有關(guān)物質(zhì)C的制備方法，包括以下步驟：

(1)將水合肼加入至環(huán)氧氯丙烷中，攪拌反應(yīng)2～3h，冷卻到室溫，然后蒸除水及未反應(yīng)的水合肼，得3-氯-2-羥基-丙基肼；