[發明專利]一種硝呋太爾有關物質A鹽酸鹽的制備方法

在審

• 申請號: 201911036383.7
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN112745271A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 胡子豪;李鳳
• 申請（專利權）人: 南京樂銳斯醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D263/26
• 分類號: C07D263/26
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種硝呋太爾有關物質A鹽酸鹽的制備方法，包括以下步驟：

（1）在0~10℃下，將甲醇鈉緩慢滴加至環氧氯丙烷中，然后加入催化劑，滴加完畢，攪拌反應至反應完全，緩慢滴加純化水，分液、取有機層，干燥、得2-（甲氧基甲基）-氧雜環丙烷；

（2）將2-（甲氧基甲基）-氧雜環丙烷滴加至水合肼中，攪拌反應3~5h，冷卻到室溫，然后蒸除水及未反應的水合肼，得3-甲氧基-2-羥基-丙基肼；

（3）將碳酸二乙酯加入至3-甲氧基-2-羥基-丙基肼中，攪拌，緩慢加入堿性催化劑，50~85℃反應，反應完全，冷卻，減壓濃縮得硝呋太爾有關物質A即N-氨基-5-甲氧基甲基-2-噁唑烷酮；

（4）將制得的N-氨基-5-甲氧基甲基-2-噁唑烷酮加入分散溶劑分散均勻，再加入鹽酸調節pH值至4~8，過濾，向濾液中加入濃鹽酸成鹽，攪拌析晶，過濾，濾餅用打漿溶劑打漿，過濾，干燥得硝呋太爾有關物質A鹽酸鹽即3-氨基-5-甲氧基甲基噁唑啉-2-酮鹽酸鹽。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（1）中，所述催化劑為18-冠醚-6，所述催化劑的用量為0.05 -0.2摩爾當量，所述攪拌反應的溫度為室溫，所述甲醇鈉的用量為1.0~1.2摩爾當量。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（2）中，所述水合肼的用量為1.05~1.3摩爾當量，所述攪拌反應的溫度為80~100℃。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（3）中，所述碳酸二乙酯的用量為1.0~1.2摩爾當量，所述堿性催化劑選自甲醇鈉、乙醇鈉中的一種，所述堿性催化劑的用量為0.1~0.4摩爾當量。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（4）中，所述分散溶劑選自C₁-C₃的氯代烷烴、C₁-C₄的酯類溶劑中的一種，所述打漿溶劑選自C₁-C₃的醇類溶劑，所述濃鹽酸的用量為1.0~1.4摩爾當量。

6.根據權利要求2所述的方法，其特征在于，步驟（1）中，所述催化劑的用量為0.1-0.15摩爾當量，所述甲醇鈉的用量為1.05~1.1摩爾當量。

7.根據權利要求3所述的方法，其特征在于，步驟（2）中，所述水合肼的用量為1.1~1.2摩爾當量，所述攪拌反應的溫度為90~95℃。

8.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟（3）中，所述碳酸二乙酯的用量為1.05~1.1摩爾當量，所述堿性催化劑為乙醇鈉，所述堿性催化劑的用量為0.2~0.3摩爾當量。

9.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，步驟（4）中，所述分散溶劑選自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的一種，所述打漿溶劑為無水乙醇，所述濃鹽酸的用量為1.1~1.3摩爾當量。

10.根據權利要求1-9任一項所述的方法，其特征在于，包括以下步驟：在0~10℃下，將1.05~1.1摩爾當量的甲醇鈉緩慢滴加至環氧氯丙烷中，加入0.1~0.15摩爾當量的18-冠醚-6，滴加完畢，室溫攪拌反應3~5h，緩慢滴加純化水，分液、取有機層，干燥、得2-（甲氧基甲基）-氧雜環丙烷；將上述制得的2-（甲氧基甲基）-氧雜環丙烷滴加至0.1~0.2摩爾當量的水合肼中，90~95℃攪拌反應3~5h，冷卻到室溫，然后蒸除水及未反應的水合肼；將1.05~1.1摩爾當量的碳酸二乙酯加入至反應液中，攪拌，緩慢加入0.2~0.3摩爾當量的乙醇鈉，50~85℃反應，反應完全，冷卻，減壓濃縮得N-氨基-5-甲氧基甲基-2-噁唑烷酮；將制得的N-氨基-5-甲氧基甲基-2-噁唑烷酮反應液加入乙酸乙酯中分散均勻，再加入鹽酸調節pH值至4~8，過濾，向濾液中加入1.1~1.3摩爾當量的濃鹽酸成鹽，攪拌析晶，過濾，濾餅用無水乙醇打漿，過濾，干燥得3-氨基-5-甲氧基甲基噁唑啉-2-酮鹽酸鹽。