[發明專利]含氯吡格雷或其鹽的磷脂復合物的亞微乳劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010090591.1
• 申請日: 2020-02-13
• 公開（公告）號: CN111228217B
• 公開（公告）日: 2022-02-11
• 發明（設計）人: 秦凌浩;陳雪虹;黎宇盛;王婉婷
• 申請（專利權）人: 廣東藥科大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/4365;A61K47/24;A61K47/44;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/14
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 林德強

本發明屬于醫藥領域，公開了一種含氯吡格雷或其鹽的磷脂復合物的亞微乳劑，包括以下組分：磷脂復合物、植物油、乳化劑、增溶劑、穩定劑、pH調節劑和水；磷脂復合物通過以下方法制得：將氯吡格雷和/或氯吡格雷鹽、磷脂溶于有機溶劑中，反應，去除有機溶劑，制得磷脂復合物。本發明利用氯吡格雷和/或氯吡格雷鹽和磷脂形成磷脂復合物之后，再制備成亞微乳劑，可直接對患者注射，進入血液后，氯吡格雷和/或氯吡格雷鹽的濃度迅速上升，可快速治療患者；利用氯吡格雷和/或氯吡格雷鹽和磷脂形成磷脂復合物，提高了氯吡格雷和/或氯吡格雷鹽的穩定性，也提高了亞微乳劑整體的穩定性。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，特別涉及一種含氯吡格雷或其鹽的磷脂復合物的亞微乳劑及其制備方法。

背景技術

氯吡格雷及其鹽是一種血小板聚集抑制劑，可選擇性地、不可逆地抑制二磷酸腺苷(ADP)與其血小板受體的結合以及不可逆地抑制繼發的ADP介導的糖蛋白GPⅡb/Ⅱa復合物的活化，從而抑制血小板的相互聚集。此外，氯吡格雷還能阻斷ADP釋放后引起的血小板活化擴增，從而抑制其他激動劑誘導的血小板聚集。因此，氯吡格雷常用于治療心血管疾病，例如防治心肌梗死，缺血性腦血栓，閉塞性脈管炎和動脈粥樣硬化及血栓栓塞引起的并發癥。

目前，市售的氯吡格雷產品僅為片劑，由于口服制劑吸收時間長，起效速度慢，無法在最佳治療時間范圍內達到預期的抗血小板聚集療效，因此在急癥護理環境中具有臨床應用的局限性，導致患者無法在最佳階段得到有效治療，增加血栓形成的風險。急性冠脈綜合征(ACS)是冠心病中較嚴重的一種，以陣發性的前胸壓榨性疼痛感覺為特點，因其發病急、病情重，往往導致患者因急性心肌缺血而死亡。當急性冠脈綜合征(ACS)發生時，現有氯吡格雷產品僅能在病人清醒時選擇術前或術后服用，而其局限性在于：一方面，如果進行心導管插入術前給予氯吡格雷的治療，在冠狀動脈搭橋手術進行過程中，患者發生出血事件的風險會增加；另一方面，術后給予氯吡格雷僅限于患者處于清醒且可吞咽狀態下，同時有報道稱口服氯吡格雷，可能存在胃腸道刺激及出血、頭脹頭昏、惡心、結膜出血等癥狀。上述情況表明現有氯吡格雷口服制劑針對急性ACS術后抗血栓的預防性治療具有明顯的臨床不足，因此開發一種高效低毒的注射用氯吡格雷制劑產品勢在必行。

氯吡格雷及其鹽的溶解度具有pH依賴性，例如，隨著pH的增大至生理pH范圍，硫酸氫氯吡格雷的溶解度顯著降低，而且硫酸氫氯吡格雷在堿性條件下易發生降解。目前，雖然可以利用增溶劑或助溶劑制備氯吡格雷及其鹽的注射液，但在滅菌過程中藥物極不穩定，容易導致析出沉淀。而且，增溶劑和助溶劑的用量過大，臨床使用會引起溶血或者潛在過敏反應。

除此以外，現有技術中雖然有將氯吡格雷及其鹽與乳化劑等輔助試劑制備成乳狀注射液，但該注射液的穩定性依然有待改進，且無法知曉該注射液給藥后體內的血液藥物濃度變化行為和藥效規律，其治療心血管疾病的快速性仍有待進一步明確和提高。

因此，本發明希望提供一種穩定的氯吡格雷或其鹽的注射用制劑，且該注射用制劑進入血液后藥物有效濃度能迅速提升，對心血管疾病具有快速而明確的抗血栓治療效果。

發明內容

本發明旨在至少解決上述現有技術中存在的技術問題之一。為此，本發明提出一種含氯吡格雷或其鹽的磷脂復合物的亞微乳劑，本發明制得的氯吡格雷或其鹽的磷脂復合物的亞微乳劑是一種注射液，可直接注射，治療效果快速，且穩定性好。

一種含氯吡格雷和/或氯吡格雷鹽的磷脂復合物的亞微乳劑，包括以下組分：磷脂復合物、植物油、乳化劑、增溶劑、穩定劑、pH調節劑和水；所述磷脂復合物通過以下方法制得：將氯吡格雷和/或氯吡格雷鹽、磷脂溶于有機溶劑中，反應，去除有機溶劑，制得所述磷脂復合物。