[發明專利]一種布瑞哌唑中間體7-羥基-1H-喹啉-2-酮的制備方法

有效

• 申請號: 201911035497.X
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN112745262B
• 公開（公告）日: 2022-07-12
• 發明（設計）人: 陳道鵬;楊相平;張樂;陳亮;許向陽
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于化工領域，具體涉及一種布瑞哌唑中間體7?羥基?1H?喹啉?2?酮的制備方法。本發明提供一種制備7?羥基?1H?喹啉?2?酮的新方法，該方法以鈀碳代替DDQ，得到的產物收率高，雜質較少，操作簡單，可實現催化劑循環使用，通過直接催化脫氫合成目標化合物，具有綠色原子經濟性，適合工業化生產。

技術領域：

本發明屬于化工領域，具體涉及一種布瑞哌唑中間體7-羥基-1H-喹啉-2-酮的制備方法。

背景技術：

靈北制藥和大冢制藥共同開發的Brexpiprazole是一款實驗性血清素-多巴胺活動調節劑(SDAM)，可作用于多巴胺D2和5-HT_2A受體。在多巴胺D2類受體中,D2受體部分激動劑對中腦邊緣通路可產生功能性拮抗作用，能有效的改善精神分裂癥因D2過度活動引起的陽性癥狀；對中腦皮層通路可產生功能性激動作用，可改善D2功能低下所引起的陰性癥狀、認知損害。

Brexpiprazole是一種新型多靶點作用機制的用于精神障礙疾病的治療藥物，除主要具備多巴胺D2受體部分激動作用之外，還具備D3受體部分激動作用、5-HT_1A部分受體激動作用和5-HT_2A部分受體拮抗作用，是針對單胺類神經遞質多靶點開發的同時具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新藥。

化合物結構式：

7-羥基-1H-喹啉-2-酮為制備布瑞哌唑的關鍵原料(或中間體)，文獻報道的合成路線如下：

路線一：

本路線以間氨基苯酚和肉桂酰氯為原料經?；⒏悼朔磻玫侥繕水a物。?；磻褂萌夤瘐Ｂ龋瑑r格較高；傅克反應過程中使用了毒性較大的氯苯做溶劑，雜質較多，所得產物需要柱層析分離，收率偏低(50-70％)，不適合工業化生產。

文獻：①Wang,Tai-Chi；Chen,Yeh-Long；Lee,Kuan-Han；Tzeng,Cherng-Chyi；Synthesis；nb.1；(1997)；p.87–900.②Yang,Zheng-Yu；Xia,Yi；Xia,Peng；Brossi,Arnold；Lee,Kuo-Hsiung；Tetrahedron Letters；vol.40；nb.24；(1999)；p.4505-4506③CN108101926；④WO2012/3418等文獻.

路線二：

本路線以間氨基苯酚和氯丙酰氯為原料，經酰化、傅克和芳構化反應得到目標產物。路線中使用DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰-苯醌)做芳構化試劑，但DDQ的性質限制了它的使用：(1)由于DDQ為對苯醌類結構，具有基因毒性警示結構；(2)DDQ對水很不穩定，遇水即產生劇毒的氫氰酸，對環境和人員造成巨大傷害；(3)反應中引入新的副產物雜質；(4)后處理繁瑣且收率不高(70％左右)；(5)使用DDQ制備醫藥中間體7-羥基-1H-2-酮，在其純度檢測中，DDQ作為芳構化試劑必須進行檢測并控制其限度，由于DDQ遇水會產生劇毒氫氰酸，這對分析人員和環境都會造成潛在傷害。因此，DDQ不適合用于原料藥的工藝開發。為此，需要開發一種高效、適合工業放大的芳構化試劑。

文獻：①Reddy,T Ram；Reddy,Desireddy Neha；Reddy,Bhimireddy Krishna；Kasturaiah,Chapala；Yadagiri,Kurra；Asian Journal of Chemistry；vol.30；nb.4；(2018)；p.834–836；②CN107098855；③WO2018/87775等。

發明內容：