[發明專利]一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的微陣列遞藥系統的組合物

在審

• 申請號: 201911035004.2
• 申請日: 2019-10-29
• 公開（公告）號: CN112741897A
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: 靳翔
• 申請（專利權）人: 南京滕恩醫藥有限公司
• 主分類號: A61K38/26
• 分類號: A61K38/26;A61K9/70;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/32;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 南京樂羽知行專利代理事務所(普通合伙) 32326
• 代理人: 朱磊

本發明涉及一種胰高血糖素樣肽?1受體激動劑的微陣列遞藥系統,屬于制藥技術領域。本發明的組合物至少包括A、B兩部分，其中A為微陣列膜片，B為胰高血糖素樣肽?1受體激動劑。本發明的優點：在現有微陣列的形貌基礎上，通過研究該系統與藥物之間的相互作用，突破現有微陣列系統的制備材料、形貌、使用性能，使其更適用于藥物遞送。最終提供一種工藝穩定、高載藥量及藥物分布均勻的用于遞送GLP?1受體激動劑的微陣列遞藥系統的組合物，解決現有微陣列制備材料無法遞送GLP?1受體激動劑的問題。

技術領域

本發明涉及一種胰高血糖素樣肽-1受體激動劑的微陣列遞藥系統,屬于制藥技術領域。

背景技術

GLP-1受體激動劑(GLP-1receptor agonist，GLP-1RA)能夠通過通過激動GLP-1受體而發揮降血糖作用。目前全球已有8款GLP-1受體激動劑類降糖藥獲批上市，主要產品有：艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽、阿必魯肽、索馬魯肽、貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽，其中：已有6款產品在國內上市，進口有艾塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、度拉糖肽；國產有貝那魯肽、聚乙二醇洛塞那肽。上述GLP-1受體激動劑類藥物的制劑無論是長效制劑還是短效制劑，其劑型均為注射劑，給藥方式均為皮下注射。

為了擺脫注射劑帶來的困擾，提高患者使用的方便性，2019年9月20日，諾和諾德索馬魯肽片劑獲得美國FDA批準，該藥是全球批準的首個口服GLP-1受體激動劑藥物，劑型有3mg、7mg和14mg三個規格?？诜黢R魯肽每日1次口服給藥，相對于每周只需注射1次索馬魯肽注射液，這次口服藥顯得更加便攜，同時也提高的患者的順應性。但是，口服索馬魯肽也存在以下問題：1、給藥劑量增加：多肽類藥物口服生物利用度極低，索馬魯肽口服生物利用度為1％-2％[213051s000lbl]，導致口服索馬魯肽的劑量(3mg、7mg和14mg)高于索馬魯肽注射液(0.25mg、0.5mg和1mg)，由于藥物劑量增加，導致了用藥成本增加，諾和諾德披露了其標價——所有規格為26美元/天，對于普通中國百姓來說，價格偏高，用藥可及性大幅度降低。2、給藥頻率增加：由于口服索馬魯肽體內吸收差，為了達到良好的治療效果，相比每周注射一次的注射液，口服需要每日一次，給藥頻率顯著性增加；3、按規定時間服用：為了不影響索馬魯肽的口服吸收，藥品說明書上明確規定：需要每日早上起來空腹服用，服藥后等30min才能吃飯、喝水或服用其他藥物[213051s000lbl.]，大大降低患者服用的便利性。

由于GLP-1類藥物對糖尿病患者有多重益處，每周注射1次的長效制劑也極大方便了患者的血糖管理?？诜黢R魯肽的上市也將會幫助患者擺脫注射帶來的不便和心理折磨。但是，GLP-1類藥物仍然需要一種更優秀的遞藥方式，進一步滿足醫生用藥的科學性和患者的順應性。因此，提供一種不需要注射給藥、不需要增加給藥劑量、不收胃腸道吸收影響的GLP-1受體激動劑的遞藥系統迫在眉睫。

微陣列遞藥系統是一種生物利用度高、成本低、無損傷性、無痛感、依從性高的遞藥系統。但是，目前該系統用于GLP-1受體激動劑的遞藥未見報道。首先，微陣列遞藥系統自身就面臨商業化困境，目前全球范圍內沒有藥品監管機構批準上市的用于藥物遞送的微陣列商品。其次，微陣列遞藥系統與生物藥結合更是難上加難，主要原因如下：1、工藝過程導致藥物不穩定：大部分生物大分子藥物的穩定性較差，即使加入保護劑，仍需要溫和的制備工藝，避免有機溶劑等生物相容性不好的試劑和輔料的使用，而目前大多數研究機構采用的微陣列制備工藝，過程涉及到：光、電和熱等系列復雜過程，影響藥物活性。2、載藥量低：載藥量低限制了微陣列的生物藥遞送(通常微克級別)。生物大分子藥物遞送的挑戰是如何遞送大劑量的藥物并保持其生物活性。相較于小分子藥物，大分子藥物往往需要遞送更高劑量的(毫克級別)的藥物以達到預期的治療效果。由于絕大多數生物大分子藥物在體內外的不穩定，較高濃度或較高劑量的藥物難以負載在常規的微陣列之上。因此載藥量的大小是需要突破的硬瓶頸。3、微陣列上藥物含量均勻度：在微米級的突觸上，工業上做到藥物含量均勻一致性是邁向商業化的第一步，而現有的制備過程中，尤其是放大生產以后很難做到遞送藥量的穩態。