[發(fā)明專利]一種那他霉素聚合物膠束滴眼液及其制備方法有效
| 申請(qǐng)?zhí)枺?/td> | 201911030779.0 | 申請(qǐng)日： | 2019-10-28 |
| 公開（公告）號(hào)： | CN110664752B | 公開（公告）日： | 2021-06-29 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 張弘;喬光華;郭譯遠(yuǎn);賽琳娜;付強(qiáng);法塔米 | 申請(qǐng)（專利權(quán)）人： | 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)科技開發(fā)總公司;墨爾本大學(xué) |
| 主分類號(hào)： | A61K9/107 | 分類號(hào)： | A61K9/107;A61K31/7048;A61K47/32;A61P27/02;A61P31/10;C08F293/00 |
| 代理公司： | 哈爾濱市偉晨專利代理事務(wù)所(普通合伙) 23209 | 代理人： | 劉坤 |
| 地址： | 150080 黑龍*** | 國省代碼： | 黑龍江;23 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 霉素 聚合物 膠束 滴眼液 及其 制備 方法 | ||
本發(fā)明涉及一種那他霉素聚合物膠束滴眼液及其制備方法，屬于眼科疾病治療技術(shù)領(lǐng)域。為解決現(xiàn)有那他霉素滴眼液用藥頻率過高的問題，本發(fā)明提供了一種那他霉素聚合物膠束滴眼液，包括一定質(zhì)量體積比的那他霉素聚合物膠束和磷酸鹽緩沖液，其中那他霉素聚合物膠束中那他霉素所占質(zhì)量百分含量為10～30％，余量為聚乙二醇?聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物。本發(fā)明將聚乙二醇?聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物置于乙醇中自我組裝成交聯(lián)膠束，包載那他霉素后得到的那他霉素聚合物膠束滴眼液，能夠延長那他霉素的釋放時(shí)間，減少用藥次數(shù)，解決了高頻用藥導(dǎo)致患者依從性差的問題，具有高載藥、緩釋、安全無毒等優(yōu)良性質(zhì)，低頻率滴眼即能治愈真菌性角膜炎。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于眼科疾病治療技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種那他霉素聚合物膠束滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)
真菌性角膜炎是一種由致病真菌引起的、致盲率極高的感染性角膜病。如果診斷、治療不及時(shí)，不但會(huì)出現(xiàn)視力障礙，還會(huì)出現(xiàn)角膜穿孔、眼內(nèi)炎等嚴(yán)重眼部并發(fā)癥。那他霉素滴眼液是唯一一種被美國食品藥品安全管理局(FDA)批準(zhǔn)的用于控制真菌性角膜炎的滴眼液，具有抗菌譜廣、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。但是，那他霉素滴眼液的用藥頻率較高：初始時(shí)每1-2小時(shí)滴1次，3-4天后改為每天6-8次，持續(xù)14-21天左右。如此高的用藥頻率導(dǎo)致患者依從性差，治療效果欠佳。
發(fā)明內(nèi)容
為解決現(xiàn)有那他霉素滴眼液用藥頻率過高的問題，本發(fā)明提供了一種那他霉素聚合物膠束滴眼液及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案：
一種那他霉素聚合物膠束滴眼液，包括一定質(zhì)量體積比的那他霉素聚合物膠束和磷酸鹽緩沖液，其中那他霉素聚合物膠束中那他霉素所占質(zhì)量百分含量為10～30％，余量為聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物。
進(jìn)一步的，所述那他霉素聚合物膠束和磷酸鹽緩沖液的質(zhì)量體積比為70～120mg:5mL，所述磷酸鹽緩沖液的pH值為7.4。
一種那他霉素聚合物膠束滴眼液的制備方法，步驟如下：
步驟一、制備甲氧基-聚乙二醇-4-氰基-((((十二烷基硫)羰基硫酰基)硫)戊二酰胺)，即macro-TTC：
將甲氧基-聚乙二醇-氨基、4-氰基-4-(((十二烷基硫代)羰基硫代)戊酸)硼、4-二甲氨基吡啶、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺按一定摩爾體積比溶解于無水二氯甲烷中，室溫下反應(yīng)過夜；
用二氯甲烷稀釋所得反應(yīng)產(chǎn)物，依次用去離子水、鹽酸、飽和碳酸氫鈉、去離子水和飽和氯化鈉沖洗所述稀釋后的反應(yīng)產(chǎn)物，然后依次進(jìn)行硫酸鎂干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮、乙醚沉淀、真空干燥2天，得到甲氧基-聚乙二醇-4-氰基-((((十二烷基硫)羰基硫酰基)硫)戊二酰胺)；
步驟二、制備聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物：
按一定摩爾體積比將步驟一所得甲氧基-聚乙二醇-4-氰基-((((十二烷基硫)羰基硫酰基)硫)戊二酰胺)、甲基丙烯酸縮水甘油酯和引發(fā)劑溶于二甲基亞砜中，將反應(yīng)體系置于帶有攪拌棒的燒瓶中，對(duì)反應(yīng)體系進(jìn)行三次凍泵-解凍循環(huán)脫氣處理，然后在氬氣中一定溫度下攪拌使體系中化合物發(fā)生聚合反應(yīng)，所得聚合產(chǎn)物在空氣中淬火，冷卻至室溫；冷卻后所得聚合產(chǎn)物在丙酮-DEE混合溶液中沉淀純化2次得到聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物，真空干燥過夜；將所得聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物溶于磷酸鹽緩沖液中，一定溫度下孵育8天，去除水后重溶于乙腈中，沉淀在DEE中，真空干燥后待用；
步驟三、聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物自組裝成膠束：
按一定摩爾體積比準(zhǔn)備步驟二所得聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物、四氫呋喃和無水乙醇，將步驟二所得聚乙二醇-聚甲基丙烯酸甘油酯嵌段共聚物溶于四氫呋喃中，連續(xù)攪拌的同時(shí)滴加無水乙醇，室溫下攪拌過夜，所得反應(yīng)體系對(duì)無水乙醇進(jìn)行透析，去除體系中的四氫呋喃，得到膠束懸浮液；
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