[發明專利]以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙為配體的雙核銅配合物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201911029654.6
• 申請日: 2019-10-28
• 公開（公告）號: CN110950895B
• 公開（公告）日: 2021-05-14
• 發明（設計）人: 梁宏;劉延成;陳振鋒;伍穎舒;包志春;劉瑞雪;唐紹園
• 申請（專利權）人: 廣西師范大學
• 主分類號: C07F1/08
• 分類號: C07F1/08;A61K31/555;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標事務所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

本發明公開了一種以9?醛基?10?苯并噻唑蒽腙為配體的雙核銅配合物及其合成方法和應用。該所述銅配合物的合成方法為：取9?醛基?10?苯并噻唑蒽腙和氯化銅在極性溶劑中反應，即得。申請人的試驗結果表明，該配合物對多種腫瘤細胞株具有顯著的抗增殖作用，其活性與配體(配體無活性)相比獲得極為顯著地提高，同時活性也顯著高于順鉑，有望開發成抗腫瘤藥物。其中，所述的以9?醛基?10?苯并噻唑蒽腙為配體的雙核銅配合物和9?醛基?10?苯并噻唑蒽腙的結構分別如下述式(I)和式(II)所示：

技術領域

本發明涉及以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙為配體的雙核銅配合物及其合成方法和應用，屬于醫藥技術領域。

背景技術

在常用的抗癌化療藥物中，以柔紅霉素(Daunorubicin)、阿霉素(Doxorubicin)為代表的蒽環類藥物占有重要地位，其成功應用已達數十年之久，療效顯著。傳統蒽環類抗癌藥物具有特征的蒽醌結構，而蒽醌結構在生物體內能產生活性氧自由基，進而導致心臟細胞或其它細胞損傷，這被認為是其具有心臟毒性的原因。因此，進一步在蒽環結構基礎上開發新的蒽環衍生物類抗腫瘤化合物是十分必要的。其中，有效降低其心臟毒性和其它方面的毒副作用，具有重要意義。新型蒽環類衍生物藥物-比生群(Bisantrene)首次采用蒽腙結構，有效避免了蒽醌結構帶來的心臟毒性，具有重要的里程碑意義。但比生群的臨床應用也受到了限制，主要由于其它毒副作用，如肝毒性等。因此，繼續在蒽腙結構基礎上開展結構探索，獲得具有更低毒性、更高活性的新型蒽腙化合物，仍然十分必要。

另一方面，順鉑為代表的鉑類金屬抗癌藥物的成功應用也已數十年，充分顯示了金屬基抗癌藥物的巨大潛力。但鉑類藥物的毒副作用同樣顯著。因此，是否可以在其它金屬離子中發現新的鉑替代物及新的配位結構，獲得活性顯著、毒性更低的金屬基抗腫瘤化合物，同樣具有重要意義。目前還未見有以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙為配體的雙核銅配合物及其合成方法和應用的相關報道。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種結構新穎的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙為配體的雙核銅配合物及其合成方法和應用。

本發明所述的以9-醛基-10-苯并噻唑蒽腙為配體的雙核銅配合物為具有下述式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

本發明所述銅配合物為雙核結構，兩個金屬中心以氯離子橋聯，每個銅(II)的配位環境相同，均呈五配位四方錐構型，其中配體通過蒽腙C＝N雙鍵N原子和噻唑N原子與銅(II)雙齒螯合配位，兩個橋聯Cl原子與兩個N原子構成四方錐的底部，另一個Cl原子占據錐頂位置。兩個配體分子在整個配合物中呈現中心對稱的反式配位模式，整個配合物呈電中性。

本發明還提供上述化合物的合成方法，具體為：取下述式(II)所示化合物和氯化銅在極性溶劑中反應，得到目標化合物；

本發明所述合成方法中，所述的極性溶劑為選自甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一種或兩種以上的組合，更優選為甲醇或乙醇與選自氯仿、二氯甲烷和丙酮中的一種或兩種的組合，此時，醇類溶劑(甲醇或乙醇)與氯仿和/或二氯甲烷和/或丙酮的體積比優選為1：6～6：1。所述極性溶劑的用量通常以能夠溶解參加反應的全部原料為宜，具體地，以0.10～0.30mmol的式(II)所示化合物為基準計算，全部原料所用極性溶劑的總用量通常為10～40mL。

本發明所述合成方法中，反應可以在加熱或不加熱的條件下進行，反應是否完全可采用薄層層析(TLC)跟蹤檢測。反應優選是在加熱條件下進行，這樣可以進一步提高產率；進一步優選反應在50～80℃條件下進行。