[發明專利]氨己烯酸及其制備方法

有效

• 申請號: 201911023014.4
• 申請日: 2019-10-25
• 公開（公告）號: CN112707832B
• 公開（公告）日: 2022-07-05
• 發明（設計）人: 朱毅;田俊鋒;黃赟;李雷;楊波
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C227/42;C07C227/40;C07C229/30
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 肖陽

本發明提出了氨己烯酸及其制備方法，所述制備方法包括：使3?甲酰胺基?5?乙烯基?2?吡咯烷酮在濃鹽酸和乙酸中反應，以便得到含有氨己烯酸的反應液；將含有氨己烯酸的反應液進行純化處理；其中，純化處理包括：將含有氨己烯酸的反應液進行濃縮處理，以便得到濃縮液；采用溶劑對濃縮液進行結晶處理，以便使得氨己烯酸析晶，離心，收集結晶固體；對結晶固體進行洗滌；其中，溶劑具有式(1)所示的結構，R₁和R₂分別獨立地選自氫或C_1～4烷基；溶劑與3?甲酰胺基?5?乙烯基?2?吡咯烷酮的質量比為(4～7)：1。本發明的制備方法操作簡便、快捷、收率高、純度高、廢水排放量小，適于規模化生產。

技術領域

本發明涉及醫藥領域。具體地，本發明涉及氨己烯酸及其制備氨己烯酸的方法。

背景技術

氨己烯酸(Vigabatrin)的化學名稱為4-氨基-5-己烯酸，分子式為C₆H₁₁NO₂，分子量為129.157，為γ-氨基丁酸(GABA)的類似物，能特異性地與GABA氨基轉移酶結合，且不可逆轉，導致腦內GABA濃度增高，從而發揮抗癲癇作用。氨己烯酸作為輔助治療，可以用于治療對其他抗癲癇藥無效的患者，特別是部分性發作(主要用于控制復雜的部分性發作)患者，還可用于韋斯特(West)綜合征(嬰兒痙攣癥)的嬰兒。作為輔助治療藥物，氨己烯酸可獲得較好療效。單獨應用時，對新診斷出的患者治療有效。

目前在工業規模上生產4-氨基-5-己烯酸大多使用如下方法：1,4-二氯-2-丁烯在堿性條件下與丙二酸二乙酯反應，生成2-乙烯基環丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯。然后在壓力下使2- 乙烯基環丙烷-1,1-二乙基二羧酸酯與氨反應形成3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮，其在酸性條件下進一步水解形成4-氨基-5-己烯酸。然而，該方法受到若干工業缺點的阻礙，尤其是最后一步除鹽需過離子柱，再用2M氨水洗脫，用納濾膜除水，存在收率低、成本高以及廢水排放量大等缺陷。

因此，如何獲得一種收率高、純度高、廢水排放量小的制備4-氨基-5-己烯酸的方法是該領域亟待解決的技術瓶頸。

發明內容

本發明旨在至少在一定程度上解決現有技術中存在的技術問題至少之一。為此，本發明提供了一種制備氨己烯酸的方法，該方法操作簡便、快捷、收率高、純度高、廢水排放量小，適于規模化生產。

發明人在研究過程中發現，以3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮作為反應物，可以一步合成氨己烯酸，極大地縮短了制備時長，簡化了工藝流程。并且，發明人對于合成產物中各組分的理化特性進行研究分析，發現采用結晶處理方式，可以使得合成產物中的氨己烯酸析出，達到有效除雜的目的。進一步地，發明人對結晶所采用的溶劑進行優化篩選，發現采用具有酰胺基的溶劑可以提高氨己烯酸的結晶效率。同時，發明人發現，溶劑與反應物(3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮)的質量比也會顯著影響結晶效率。進而，發明人經深入研究獲得了最佳質量比，由此，終產品中氨己烯酸收率高、純度高、雜質少。并且，制備過程操作簡便、快捷、廢水排放量小，適于規模化生產。

為此，在本發明的一個方面，本發明提出了一種制備氨己烯酸的方法。根據本發明的實施例，所述方法包括：(1)使3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮在濃鹽酸和乙酸中反應，以便得到含有氨己烯酸的反應液；(2)將所述含有氨己烯酸的反應液進行純化處理；其中，所述純化處理包括：(2-1)將所述含有氨己烯酸的反應液進行濃縮處理，以便得到濃縮液； (2-2)采用溶劑對所述濃縮液進行結晶處理，以便使得氨己烯酸析晶，離心，收集結晶固體；(2-3)對所述結晶固體進行洗滌處理；其中，所述溶劑具有式(1)所示的結構，R₁和R₂分別獨立地選自氫或C_1～4烷基；所述溶劑與所述3-甲酰胺基-5-乙烯基-2-吡咯烷酮的質量比為(4～7)：1。