[發(fā)明專利]一種新型抗CTLA-4單克隆抗體及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201911022425.1
• 申請日: 2019-10-25
• 公開（公告）號: CN110655579B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發(fā)明（設計）人: 白義;吳桐;李曉敏
• 申請（專利權）人: 北京東方百泰生物科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/85;C12N5/10;A61K39/395;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術領域，具體提供了一種新型抗CTLA?4單克隆抗體，單克隆抗體包括重鏈可變區(qū)和輕鏈可變區(qū)，重鏈可變區(qū)的氨基酸序列選自以下序列中的一種：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:7或SEQ ID NO:8；輕鏈可變區(qū)的氨基酸序列為SEQ ID NO:9或SEQ ID NO:10。本發(fā)明中單克隆抗體具有較強的親和力和良好的生物活性，能夠與CTLA?4抗原特異性結合，增強T細胞活性和增殖能力，用于治療各種癌癥疾病，開發(fā)前景廣闊。

技術領域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術領域，特別涉及一種新型抗CTLA-4單克隆抗體及其應用。

背景技術

免疫調節(jié)在機體免疫應答過程中起著極其重要的作用，而免疫活性細胞的活化對整個免疫應答的調節(jié)極其關鍵。研究表明，T細胞活化和增殖依賴于雙重信號途徑?！皡f(xié)同刺激信號”的概念是1970年Bretscher和Cohn在T細胞活化雙信號模型的基礎上提出來的，即T細胞的活化不僅需要通過APC遞呈MHC-抗原肽復合物給抗原特異性T細胞來提供第一信號外，還需要多種協(xié)同刺激分子參與提供輔助第二信號(即協(xié)同刺激信號)；隨著研究的深入，協(xié)同刺激信號逐漸成為免疫學的熱點領域；這些協(xié)同刺激信號分子主要包括CD28/B7和TNFR/TNF兩大超家族。同源B7家族成員B7-1(也稱B7、B7.1或CD80)和B7-2(也稱B7.2或CD86)，兩者都可以在與T細胞上CD28抗原結合時遞送協(xié)同刺激信號，導致T細胞激活。CD28是免疫球蛋白(Ig)超家族的同源二聚體糖蛋白成員，其具有單個細胞外可變區(qū)，并且其存在于大多數(shù)成熟的人T細胞上。

細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associatedantigen-4，簡稱為CTLA-4)又稱為CD152，是CD28的同系物。CTLA-4發(fā)現(xiàn)于1987年，與CD28分子在基因結構、染色體定位、序列的同源性及基因表達方面具有十分相近的關系，都是共刺激分子B7的受體，主要表達于被激活的T細胞表面。然而，作為淋巴細胞激活的共刺激信號，CTLA-4與CD28分子的功能是相反的，CTLA-4的作用主要是抑制T細胞激活，表現(xiàn)為CTLA-4在缺陷小鼠中有大規(guī)模淋巴增生組織。研究表明，CTLA-4中和抗體或外源性CTLA-4蛋白可以阻斷CTLA-4與其天然配體結合，從而封閉CTLA-4對T細胞的負性調節(jié)信號并且增強T細胞對各種抗原的反應性，因此，阻斷CTLA-4可以提供需要增強免疫刺激的相關人類疾病的新治療方法，例如癌癥和傳染性疾病。

此外，在體外實驗中，抗CTLA-4單克隆抗體可特異地解除CTLA-4抗原對機體的免疫抑制，激活T細胞，誘導IL-2產生，IL-2是調控免疫應答的重要因子，可促進B細胞增殖分化，參與抗體反應、造血和腫瘤監(jiān)視。因此，抗CTLA-4單克隆抗體的研究在抗腫瘤及免疫性疾病中有廣泛的應用前景，發(fā)展?jié)摿薮蟆?/p>

針對抗CTLA-4單克隆抗體的研究越來越多，但是僅百時美施貴寶(Bristol-MyersSquibb，BMS)研發(fā)的Ipilimumab獲得了美國食品藥品管理局(FDA)、歐洲藥物管理局(EMA)、日本醫(yī)藥品與醫(yī)療器械綜合機構(PMDA)等藥監(jiān)部門的批準并在市場上銷售，商品名為Yervoy，該藥物批準的適應癥為黑色素瘤，同時百時美施貴寶于2000年8月24日申請了專利名稱為Human CTLA-4antibodies and their uses的發(fā)明專利(CN201210037538.0)。為了滿足國內市場的需求，急需研發(fā)新型且親和力更高的抗CTLA-4單克隆抗體。