[發(fā)明專(zhuān)利]苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201911007595.2
• 申請(qǐng)日: 2019-10-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110590695B
• 公開(kāi)（公告）日: 2023-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 謝偉全;涂劍;張素君;李玲嬌;周芊芊;李子涵
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南華大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07D273/06
• 分類(lèi)號(hào): C07D273/06;A61P1/16;A61P3/00;A61P37/06;A61K31/553
• 代理公司: 北京集佳知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11227
• 代理人: 王學(xué)強(qiáng)

本申請(qǐng)公開(kāi)了一種式(I)所示化合物或其鹽。本申請(qǐng)還提供一種式(I)所示的化合物或其鹽在制備預(yù)防或治療肝纖維化疾病藥物的應(yīng)用。本發(fā)明提供新的苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物或其鹽，并首次發(fā)現(xiàn)苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物具有明顯的抗肝纖維化作用，從而發(fā)現(xiàn)苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物應(yīng)用于制備預(yù)防肝纖維化疾病藥物或治療肝纖維化疾病這一新用途。

技術(shù)領(lǐng)域

本申請(qǐng)涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝纖維化(Liver Fibrosis)是一種慢性肝臟疾病，由多種因素引發(fā)，如炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激，自噬，細(xì)胞因子，抗凝治療等，其形成也是多種因素相互交織的結(jié)果。肝纖維化的本質(zhì)是以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)合成量遠(yuǎn)大于其降解量，導(dǎo)致大量ECM沉積。大量研究證實(shí)，肝星狀細(xì)胞(Hepatic Stellate Cell，HSC)的活化在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到舉足輕重的作用。在生理狀態(tài)下，ECM主要由HSC合成；在肝組織受到損傷時(shí)，HSC活化變?yōu)榧〕蓸永w維細(xì)胞(Myofibroblast，MFB)分泌合成ECM，在肝細(xì)胞胞間質(zhì)中ECM過(guò)度沉積，最終引起肝纖維化。

我國(guó)肝病患者人數(shù)眾多，每年有2％～3％的纖維化患者會(huì)發(fā)展至肝硬化，死于肝硬化肝癌等疾病的人數(shù)高達(dá)15～30萬(wàn)，約占全球肝病死亡人數(shù)的45％。截至2015年，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，世界范圍內(nèi)約有乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)攜帶者2.57億人88.7萬(wàn)人死于HBV導(dǎo)致的肝硬化。肝硬化每年造成全世界120萬(wàn)人死亡，死亡率大于5種主要癌癥，2015年世界因肝癌死亡人數(shù)約81萬(wàn)。在全球范圍內(nèi)中國(guó)肝病負(fù)擔(dān)最重，約3億人受到影響，2015年調(diào)查結(jié)果顯示，肝癌更是造成中國(guó)約42.2萬(wàn)人死亡。

但現(xiàn)有的治療肝炎的抗病毒藥物比如拉米夫定、干擾素、阿德福韋酯和索非布韋等并不能有效逆轉(zhuǎn)患者肝纖維化，臨床上至今仍未能研制出特效的、針對(duì)單一環(huán)節(jié)或靶點(diǎn)的抗肝纖維化藥物。因此，大力研發(fā)抗肝纖維化的藥物對(duì)于延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的第一個(gè)目的為提供式(i)所示的苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物或其鹽；本發(fā)明的第二個(gè)目的為提供上述苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物或其鹽在制備預(yù)防或治療肝纖維化疾病藥物的應(yīng)用；本發(fā)明提供新的苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物或其鹽，并首次發(fā)現(xiàn)苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物具有明顯的抗肝纖維化作用，從而發(fā)現(xiàn)苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物應(yīng)用于制備預(yù)防肝纖維化疾病藥物或治療肝纖維化疾病這一新用途。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：

式(I)所示化合物或其鹽：

上述化合物或其鹽在制備預(yù)防或治療肝纖維化疾病藥物的應(yīng)用。

優(yōu)選地，所述肝纖維化疾病為慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、毒素、藥物、自身免疫性肝病、肝淤血、遺傳代謝性疾病中的任意一種或多種引起的肝纖維化疾病。

優(yōu)選地，所述藥物為口服制劑、注射制劑、舌下含服制劑中的任意一種。

優(yōu)選地，所述口服制劑為片劑、膠囊劑中的任意一種；所述注射制劑為液體注射劑、粉末注射劑中的任意一種。

本發(fā)明合成了一種苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物，并經(jīng)初步的抗肝纖維化作用篩選，確認(rèn)其具有較好的活性，化合物的結(jié)構(gòu)如式(I)所示。本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)式(I)所示苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物具有明顯的抗肝纖維化作用，從而發(fā)現(xiàn)苯并氮雜環(huán)類(lèi)化合物應(yīng)用于肝纖維化治療這一新用途。

附圖說(shuō)明

為了更清楚地說(shuō)明本申請(qǐng)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡(jiǎn)單地介紹，顯而易見(jiàn)地，下面描述中的附圖僅僅是本申請(qǐng)中記載的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。