[發明專利]腦靶向肽及其在制備增強記憶藥物中的應用

有效

• 申請號: 201911000645.4
• 申請日: 2019-10-21
• 公開（公告）號: CN110818804B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 常民;姜錦紅;彭雅麗;梁學亞;常新;聶垚琰
• 申請（專利權）人: 蘭州大學
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/10;A61K9/00;A61K47/64;A61P25/28
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務所 32237
• 代理人: 胡建華

本發明公開了腦靶向肽及其在制備增強記憶藥物中的應用，所述的腦靶向肽，其氨基酸序列為：MRWQEMGYIFYPRKLR?Acp?PRRPRRPRRPRRPR。所述的腦靶向肽可顯著增強記憶，改善Aβ_1?42或LPS誘導的記憶缺陷。本發明將成為一種新的增強記憶或者改善AD患者記憶的治療策略，成為新的治療中樞神經系統疾病的方法，具有很大的市場價值。

技術領域

本發明屬于生化技術領域，涉及腦靶向肽及其在顯著增強記憶，改善Aβ_1-42或LPS誘導的記憶缺陷方面的應用，可以成為一種新的增強記憶或者改善AD患者記憶的治療策略。

背景技術

隨著人口老齡化，神經退行性疾病的患病人數逐年增多，據不完全統計，目前全世界約有4400萬人患有癡呆癥。預計到2050年人口老齡化將使其增加三倍以上，僅美國每年的癡呆癥成本已經超過6000億美元，在英格蘭和威爾士等國家，癡呆癥已是導致死亡的主要原因，約占總人口的11.6％。阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又是老年癡呆中最典型的一類，2017年世界衛生組織將AD認可為全球公共衛生優先事項。因此，對我們而言，深入了解其發病原因與機制，并開發出相關治療藥物已迫在眉睫。

MOTS-c是新近發現的由線粒體基因組12S rRNA中開放閱讀框(sORF)編碼的衍生肽，由16個氨基酸組成，序列為MRWQEMGYIFYPRKLR，其N末端11個氨基酸殘基在許多物種中非常保守。美國南加州大學Cohen教授于2015年發現此肽，并認為它可以調節細胞代謝包括糖脂代謝和核苷酸代謝，還可以調節基因表達，如：泛素信號、核糖體成分、炎癥和細胞因子等表達。同時，他們認為相關的細胞代謝功能障礙可能會損害記憶或加速衰老，因此他們在報道中指出，MOTS-c可能對于延緩衰老過程是一種新的治療策略。

但是，對于具有細胞內靶標的治療性肽和蛋白質，設法穿過細胞膜是成功遞送這些分子藥物所必需的。在AD臨床治療研究中，一系列相關抑制劑能否入腦已是評估治療功效的重要指標之一。MOTS-c本身并不具備穿透血腦屏障功能，不能實現外周給藥直接入腦。我們設計并合成了一系列穿膜肽和腦靶向多肽，與MOTS-c連接，以提高MOTS-c的入腦率，以作為AD病治療的新方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種穿透血腦屏障的腦靶向肽。

本發明還要解決的技術問題是提供上述腦靶向肽的應用。

AD的發病機制與大腦中免疫機制及線粒體代謝有著強烈相互作用。根據我們的實驗結果，發現MOTS-c對炎癥反應和免疫相關基因的表達具有明顯的負調控，中樞注射MOTS-c不僅可以促進記憶的形成還可以延長記憶的保留。同時，MOTS-c可以改善由Aβ_1-42或LPS誘導的神經炎癥而引起的記憶損傷，其改善記憶損傷的原因很可能與MOTS-c上調AMPK磷酸化蛋白的表達有關，通過抑制神經炎癥來改善記憶損傷。我們的這些前期的研究表明MOTS-c很可能成為一種新的增強記憶或者改善AD患者記憶的治療策略，見圖1、圖2和圖3。

但是，MOTS-c本身并不具備穿膜功能，而腦靶向藥物是否可以穿越血腦屏障已經是一個重要的考慮因素。因此，我們設計穿膜肽與腦靶向肽以完成MOTS-c的遞送。在實驗中我們發現(PRR)₅的穿膜活性與Antp(穿透素)類似，但細胞毒性卻低于Antp。因此我們將MOTS-c和(PRR)₅通過共價連接后形成新的分子，以提高其入腦率。