[發(fā)明專利]一種β，β-二取代丙酸酯衍生物的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910996960.0
• 申請日: 2019-10-19
• 公開（公告）號(hào): CN110746253B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 毛建友;凌搏;楊文軍
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07B41/12
• 分類號(hào): C07B41/12;C07C67/00;C07C69/616;C07C69/65;C07C69/734;C07C69/76;C07C69/732;C07C227/02;C07C229/42;C07C253/30;C07C255/57;C07D333/24;C07D333/60
• 代理公司: 南京知識(shí)律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 萬婧

本發(fā)明公開了β，β?二取代丙酸酯衍生物的合成方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，采用醛類化合物、碘代物和醇一鍋法合成β，β?二取代丙酸酯衍生物，使用本發(fā)明的方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)α,β?不飽和醛的β位芳基化和羰基的酯化，合成β，β?二取代丙酸甲酯。本發(fā)明減少了傳統(tǒng)方法的合成步驟，提高了反應(yīng)收率，本發(fā)明方法原料價(jià)格便宜、操作步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，大大的豐富了反應(yīng)的底物的適用性。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種β，β-二取代丙酸酯衍生物的合成方法。

背景技術(shù)

β，β-二取代丙酸酯衍生物是重要的有機(jī)原料和化工產(chǎn)品，具有各種各樣的生理活性。作為醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、香料及其他精細(xì)化工產(chǎn)品的中間體，β，β-二取代丙酸酯衍生物得到廣泛應(yīng)用，因此其合成一直是全球化學(xué)類領(lǐng)域的重要內(nèi)容之一。當(dāng)前已經(jīng)發(fā)展了很多方法來合成此類，但這些方法均有各自的缺點(diǎn)，如需要多步反應(yīng)，合成所需底物難以得到，反應(yīng)條件苛刻等。相應(yīng)類似目標(biāo)產(chǎn)物化合物合成在近幾年中已有報(bào)道，主要有以下幾種：

第一種以肉桂酸為底物，在金屬催化劑Pd(OAc)₂，配體2,2’-雙聯(lián)吡啶的作用下，以THF，HOAc和H₂O混合溶劑為溶劑合成β，β-二取代丙酸，在經(jīng)過一步酯化得到目標(biāo)產(chǎn)物。(Rui Liu,ZhenyuYang,YuxinNi,Kaixuan Song,Kai Shen,ShaohuiLin,and Qinmin Pan,J.Org.Chem.2017,82,8023-8030)

該方法需要兩步合成目標(biāo)產(chǎn)物，所需芳基硼酸試劑需要從芳基鹵代物制備，合成目標(biāo)產(chǎn)物步驟較多，產(chǎn)率較低，工業(yè)適用性較差。

第二種以芳基硼酸為原料，在金屬催化劑Ni(COD)₂·6H₂O的作用下，與通過對(duì)肉桂酸酯的1,4加成反應(yīng)合成目標(biāo)產(chǎn)物(Wen Chen,Lu Sun,Xi Huang,Jiayi Wang,YanqingPeng,and Gonghua Song,Adv.Synth.Catal.2015,357,1474–1482)具體路線如下：

該方法需要以芳基硼酸為原料，常見的芳基硼酸合成方法是通過芳基鋰試劑或鎂試劑與硼酸酯作用，再水解得到芳基硼酸原料，這就需要以芳基鹵代物合成金屬試劑。但由該方法合成目標(biāo)產(chǎn)物步驟較多，得到目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率大大降低。

第三種以芳基鋰試劑為原料，通過金屬CuI的催化作用與肉桂酸酯1,4加成生成目標(biāo)產(chǎn)物(Jingyue Yang and Gregory B.Dudley,Tetrahedron Letters 48(2007)7887–7889)

該方法需要用到芳基鋰試劑，這使得底物的官能團(tuán)容忍性較差，底物范圍較窄，無法得到結(jié)構(gòu)種類多樣的β，β-二取代丙酸酯衍生物。

對(duì)以上三種合成方法進(jìn)行分析可知。三種方法所需底物都需要通過芳基鹵代物合成金屬試劑(格式試劑，鋰試劑)，或者再由金屬試劑與硼酸酯反應(yīng)，通過水解得到芳基硼酸試劑參與反應(yīng)。因此，急需開發(fā)一種由芳基鹵代物直接參與反應(yīng)合成β，β-二取代丙酸酯衍生物的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于基于解決以上問題，提供一種反應(yīng)步驟較少，合成方法簡單、經(jīng)濟(jì)、綠色環(huán)保、底物范圍的適用性更加廣泛，且反應(yīng)條件溫和適用于工業(yè)化生產(chǎn)的β，β-二取代丙酸衍生物的合成方法。

實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下：

一種β，β-二取代丙酸酯衍生物的合成方法，采用式2所示的醛類化合物、式3所示的碘代物和式4所示的醇一鍋法合成式1所示的β，β-二取代丙酸酯衍生物：