[發明專利]卡非佐米在制備用于治療骨肉瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201910995348.1
• 申請日: 2019-10-18
• 公開（公告）號: CN110639002B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 胡勁松;張丹;雷莉;陳萍;賈茜
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: A61K38/08
• 分類號: A61K38/08;A61P35/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 郭瑤

卡非佐米在制備用于治療骨肉瘤藥物中的應用，本發明提出蛋白酶體抑制劑卡非佐米的新功能：能夠誘導骨肉瘤發生定向成骨分化，可用于治療骨肉瘤。通過實驗證實，中、高劑量的卡非佐米能夠誘導骨肉瘤細胞凋亡，而低濃度卡非佐米還可以有效誘導骨肉瘤細胞發生成骨分化，具體表現為：引起骨肉瘤細胞F5M2、U?2OS中鈣化結節增多；堿性磷酸酶活性增加；成骨分化標志物(ALP、OPN、Runx2)的表達增加。

技術領域

本發明涉及卡非佐米在制備用于治療骨肉瘤藥物中的應用

背景技術

泛素-蛋白酶體途徑(ubiquitin-proteasome pathway，UPP)是生物體細胞內一個重要的蛋白水解通路。該水解過程主要發生在26S蛋白酶體內，后者由兩個19S調節復合體和一個20S催化核心體組成。20S催化核心體負責將多泛素化標記的底物蛋白分解成為多肽片段，它是由含有不同α和β亞基的堆疊六葉環所組成的一種管狀結構，其中的活性亞基為β1、β2和β5。研究證實，蛋白酶體參與多種蛋白的降解(如NF-κB、p53、cyclin等)，間接調控著細胞有絲分裂、細胞凋亡、信號轉導、蛋白跨膜定位等生物過程，從而與阿爾斯海默癥、癌癥等多種疾病有著非常密切的關聯。目前，蛋白酶體已經成為抗腫瘤藥物研發的新熱點。第二代蛋白酶體抑制劑卡非佐米(Carfilzomib，CFZ)是一種環氧酮類藥物，能夠不可逆地與蛋白酶體20S催化核心體的N-末端蘇氨酸活性位點相結合，發揮對β5亞基活性的靶向抑制作用。多項研究顯示，卡非佐米在針對復發性、難治性的多發性骨髓瘤患者的治療中具有持久的抗瘤活性，2012年正式被美國FDA批準用于治療多發性骨髓瘤，成為多發性骨髓瘤的一線特效靶向藥物。

骨肉瘤(Osteosarcoma)是一種好發于青少年的常見惡性骨腫瘤，發病率居原發性骨腫瘤的第一位，70％-80％的患者發病年齡為10-25歲。骨肉瘤主要發生于長骨干骺端，少見于脊柱、骨盆和骶骨，且單發病灶患者占大多數。骨肉瘤不僅容易復發而且早期轉移率高。在初診的骨肉瘤患者中，約有10％-20％的患者已經出現遠處轉移，且90％為肺轉移，骨肉瘤一旦發生轉移和復發，往往預示著預后不良，其5年整體生存率為20％-30％。近年來隨著外科手術技術的進步、有效化療藥物的研究、術前術后的放化療輔助治療等技術的應用，骨肉瘤患者的5年生存率得到了大幅提高，然而復發性和轉移性骨肉瘤仍是一種不治之癥，亟待攻克。

誘導分化治療是腫瘤治療的新熱點，旨在通過誘導分化劑的作用將腫瘤細胞通過誘導分化為正常細胞，從而治療及治愈腫瘤。在已有體外研究中，通過誘導分化能達到治療透明細胞肉瘤、髓母細胞瘤和粒細胞白血病等疾病的目的。近期也有誘導分化在骨肉瘤治療中的研究報道。Sramek M等研究發現氨甲喋呤能促進骨肉瘤細胞成骨分化及成骨分化相關基因的表達，并且氨甲蝶呤聯合全反式維甲酸具有治療骨肉瘤的療效(Sramek M.etal.Cancer Cell Int.2016Feb；16:14)。Liu C等發現高良姜素能顯著抑制人骨肉瘤細胞的增殖，并促進骨肉瘤細胞成骨分化及成骨分化標記物的表達(Liu C.et al.BiomedPharmacother.2017May；89:1415-1421)。因此，尋找通過誘導分化從而治療骨肉瘤的高效藥物，具有非常重要的理論與臨床意義。

發明內容

本發明的目的在于提出卡非佐米在制備用于治療骨肉瘤藥物中的應用，發現中、高劑量蛋白酶體抑制劑卡非佐米能夠有效誘導骨肉瘤細胞凋亡，低濃度卡非佐米還可以誘導骨肉瘤細胞發生成骨分化。本發明有望為骨肉瘤治療提供一種新的臨床治療模式：通過誘導骨肉瘤發生定向成骨分化達到治療骨肉瘤的目的。

為達到上述目的，本發明所采用的技術方案如下：

卡非佐米在制備用于治療骨肉瘤藥物中的應用。

本發明進一步的改進在于，卡非佐米在制備用于誘導骨肉瘤細胞發生成骨分化的藥物中的應用。

本發明進一步的改進在于，卡非佐米在制備用于誘導骨肉瘤細胞凋亡的藥物中的應用。