[發(fā)明專利]一種抑制新生血管生成的多肽及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910988584.0
• 申請日: 2019-10-17
• 公開（公告）號: CN110724180B
• 公開（公告）日: 2021-08-20
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王鳳山;孫瑩;路璐;張新科
• 申請（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)
• 主分類號: C07K7/06
• 分類號: C07K7/06;C07K7/08;A61K38/08;A61K38/10;A61P27/02;A61P35/00;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 濟南圣達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 鄭平

本發(fā)明提供一種抑制新生血管生成的多肽及其應(yīng)用，本發(fā)明系統(tǒng)研究了Tat自身活性并在Tat基礎(chǔ)上進一步設(shè)計合成了新的多肽鏈transTat、RGDGtransTat、transTatGRGD。其中RGDGtransTat與transTatGRGD表現(xiàn)出了更好的抑制新生血管生成的作用(包括抑制HUVEC的增殖、遷移與小管生成)，且呈現(xiàn)一定的劑量效應(yīng)關(guān)系。本發(fā)明多肽不僅能夠通過抑制新生血管生成用于預(yù)防或治療與血管生成的相關(guān)性疾病，同時也可作為血管生成抑制劑抑制體外內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成，從而為血管生成相關(guān)科學(xué)研究提供材料，因此具有良好的實際應(yīng)用之前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于多肽及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種抑制新生血管生成的多肽及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

血管生成(angiogenesis)是指在原有毛細(xì)血管或微靜脈基礎(chǔ)上通過血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，從先前存在的血管處以芽生或非芽生(或稱套疊)的形式生成的毛細(xì)血管。血管生成可分為正常的和病理性的。正常的血管生成如黃體的形成、子宮內(nèi)膜的生長、胚胎附植和胎盤的形成過程等。而病理性的血管生成如傷口和斷裂面的愈合、實體腫瘤的形成、脈絡(luò)膜新生血管生成、動脈粥樣硬化等。

在實體腫瘤的治療中，利用載體偶聯(lián)穿膜肽與靶向肽遞送藥物是一種重要方向。多個研究表明這種方式可以有效抑制腫瘤的生長。Tat作為穿膜肽具有強大的運載潛能，應(yīng)用極其廣泛，它可以攜帶多肽、蛋白、核酸以及小分子化合物等進入細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞核內(nèi)。在諸多研究中往往忽視了Tat本身潛在的治療作用。

對于眼部新生血管疾病，尤其是眼后段新生血管疾病，目前臨床上的治療方法，主要以玻璃體注射抗血管內(nèi)皮生長因子為主。這種方法價格昂貴、患者順應(yīng)性較差。

發(fā)明內(nèi)容

基于上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種抑制新生血管生成的多肽及其應(yīng)用。本發(fā)明通過研究Tat蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)域的治療作用并對其進一步地改造和修飾，從而獲得本發(fā)明，經(jīng)試驗驗證，本發(fā)明的多肽具有良好的抑制新生血管生成活性。

本發(fā)明的一個方面，提供一種多肽，所述多肽具有如下氨基酸殘基序列：

RKKRRQRRR(SEQ ID NO.1)，或，

RRRQRRKKR(SEQ ID NO.2)，或，

RGDGGGGRRRQRRKKR(SEQ ID NO.3)，或，

RRRQRRKKRGGGGRGD(SEQ ID NO.4)。

進一步的，所述多肽氨基酸殘基序列如SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4所示。

上述多肽具有抑制新生血管生成的作用，可采用固相多肽合成法合成。

所述抑制新生血管生成，包括但不限于抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移與小管生成。

本發(fā)明的第二個方面，提供編碼所述多肽的核苷酸，其包含下組中的任一種：

(a)編碼具有所述氨基酸序列的多肽的核苷酸；

(b)與(a)所述核苷酸互補的核苷酸。

本發(fā)明的第三個方面，提供上述多肽在制備預(yù)防和/或治療(輔助治療)血管生成相關(guān)疾病的藥物或保健品中的應(yīng)用。

進一步的，所述血管生成相關(guān)疾病包括但不限于癌癥、眼疾病、關(guān)節(jié)炎和炎性疾病。