[發明專利]一種雙重敏感型聚合物-藥物連接物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910988030.0
• 申請日: 2019-10-17
• 公開（公告）號: CN110604820B
• 公開（公告）日: 2023-07-28
• 發明（設計）人: 陳立江;王驚雷;宋柯;宋立強;石金燕;褚宇琦
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: A61K47/60
• 分類號: A61K47/60;A61K47/64;A61K47/52;A61K47/69;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發明公開一種雙重敏感型聚合物?藥物連接物及其制備方法和應用，屬于高分子化學領域及藥物制劑領域。將酶敏感底物制成酶敏感底物中間體；再將藥物與胱胺二鹽酸鹽制備成含二硫鍵的藥物衍生物；然后將酶敏感底物中間體與藥物衍生物連接制備成雙重敏感的藥物衍生物；最后將聚乙二醇單甲醚與藥物衍生物縮合為谷胱甘肽還原敏感及組織蛋白酶B敏感的雙重敏感型聚合物?藥物連接物。其在水中能自組裝成兩親性聚合物膠束，連接鍵為二硫鍵和二肽，可在腫瘤部位響應性斷裂，釋放出藥物。本發明還公開了mPEG?VC?SS?GA共聚物的制備方法及其作為抗癌藥物載體的用途。

技術領域

本發明涉及藥物制劑領域與高分子化學領域，具體涉及一種具有谷胱甘肽還原敏感及組織蛋白酶B敏感的雙重敏感型聚合物-藥物連接物及其制備方法和應用。

背景內容

20世紀70年代，有研究者提出將水溶性聚合物與化療藥物共價結合的想法。隨著合成和聚合物的發展，它逐漸成為了一個快速發展的領域，這種結合物在20世紀90年代開始進入臨床，如聚(L-谷氨酸)-紫杉醇共聚物。抗腫瘤藥物大多為難溶性藥物，如紫杉醇、喜樹堿、索拉菲尼等，較差的水溶性限制了這些抗腫瘤藥物的生物利用度，而納米載藥系統可以提高水溶性、增加生物利用度。其他的一些結合物也處于研發階段，如以聚乙二醇為載體的聚乙二醇-喜樹堿。聚乙二醇是經過FDA批準的親水性聚合物，毒性和免疫原性較低，但事實卻是在腫瘤部位，聚乙二醇連接物可能難以斷裂釋放出藥物，導致抗癌效果明顯下降。目前正在迅速發展的腫瘤微環境敏感的藥物傳遞系統，可以響應性釋放出藥物，為克服化療藥物的低溶解性和部位特異性傳遞的障礙提供一種新的策略。

藤黃酸(Gambogic?Acid,GA,C₃₈H₄₄O₈)是一種中藥藤黃中的提取物，是具抗腫瘤作用的主要活性化合物之一，其應用已有數千年的歷史。研究表明，在許多癌癥類型中GA均具有抗癌作用，如前列腺癌、肝癌、乳腺癌等，并且研究認為其毒性是可以接受的，近年來成為了天然產物抗腫瘤研究的熱點。但由于其水溶性差、藥效不顯著、選擇性低，限制了目前其抗腫瘤的臨床研究。

谷胱甘肽(glutathione,GSH)是人體內自然存在的三肽，在腫瘤組織及細胞溶酶體中谷胱甘肽的濃度(約為2-10mM)遠高于細胞外液中谷胱甘肽的濃度(約為2-20uM)。由于腫瘤細胞中GSH含量高，常會對化療產生耐藥性，一些研究人員利用如丁硫氨酸硫酸亞胺(BSO)等消耗GSH藥物，期望降低GSH的含量。但BSO的作用有限，沒有針對性，會降低正常細胞GSH含量，從而加重放化療帶來的副作用。而腫瘤部位高濃度的谷胱甘肽可以還原二硫鍵，且正常組織及血管中谷胱甘肽濃度低使得二硫鍵可以穩定存在。另外高濃度的谷胱甘肽在還原二硫鍵后自身也會被氧化，從而被消耗掉。

組織蛋白酶B是一種半胱氨酸蛋白酶，是一種分子量為30kDA的肽鏈內切酶，其存在于各種動物組織的細胞內，特別是在溶酶體中，但在正常細胞外環境中未見組織蛋白酶B表達。在一些特殊的病理條件下，如類風濕性關節炎或者腫瘤部位，可見組織蛋白酶B的高表達，尤其在多種腫瘤部位。腫瘤細胞過度分泌組織蛋白酶B以幫助其轉移、侵襲，如分解高密度的膠原網絡。組織蛋白酶B的一般底物包括纈氨酸-瓜氨酸和苯丙氨酸-精氨酸。根據相關研究報道，一些以酶敏感小分子肽片段為連接劑的抗體藥物結合物在腫瘤組織中表現出有效的藥物釋放。

據此，研發多種生物敏感型聚合物-藥物結合物在靶向腫瘤治療中具有很光明的前景和現實的意義。

發明內容

本發明的目的是提供一種谷胱甘肽還原敏感及組織蛋白酶B敏感的雙重敏感型聚合物-藥物連接物，將聚乙二醇單甲醚與難溶性藥物通過共價鍵連接到二硫鍵與一段組織蛋白酶B底物上，提高難溶性藥物的水溶性，同時由于腫瘤組織及腫瘤細胞內還原性谷胱甘肽和組織蛋白酶B高含量，可以斷裂二硫鍵和底物的共價鍵，可以起到靶向腫瘤組織的作用，還可以減少對正常細胞的毒副作用。