[發明專利]作為BCL-2抑制劑的雜環化合物

在審

• 申請號: 201910983464.1
• 申請日: 2019-10-16
• 公開（公告）號: CN112661751A
• 公開（公告）日: 2021-04-16
• 發明（設計）人: 孔祥龍;周超;鄭之祥
• 申請（專利權）人: 南京天印健華醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/496;A61K31/444;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 王穎煜;梅黎

1.式I化合物、其異構體、前藥、溶劑合物、穩定的同位素衍生物或其藥學上可接受的鹽：

其中：

X⁰為含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-8元亞雜環基；優選為含有1或2個選自N、O、S的雜原子的5或6元亞雜環基；最優選為或，其中所述通過其碳原子連接端與式I結構中含有X¹的6元芳環相連接；

X¹為CR⁴或N；優選為CH或N；

X²為-C(R⁵R⁶)-、-S(O)_m-、-S-、-O-或-N(R⁷)-；優選為-O-或-N(R⁷)-；最優選為-O-或-N(H)-；

X³為任選取代的C1-C8亞烷基、C2-C8亞烯基、C2-C8亞炔基、C3-C8亞環烷基或3-8元亞雜環基，其中所述任選的取代基為鹵素、氰基、氨基；優選為C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C3-C8亞環烷基或3-8元亞雜環基；進一步優選為C1-C4亞烷基或C3-C6亞環烷基；最優選為-CH₂-或；

X⁴為任選取代的含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-8元飽和雜環基，其中所述任選的取代基為含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-8元飽和雜環基、C1-C8烷基、鹵素、氰基、羥基、-SO₂(C1-C8)烷基或-C(O)R^x；其中所述R^x為任選被C1-C8烷氧基、單-或二-(C1-C8)烷基氨基、含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-8元飽和雜環基、羥基、鹵素、氰基或硝基取代的C1-C8烷基，或3-8元環烷基；優選地，X⁴為任選取代的含有1或2個選自N、O、S的雜原子的5或6元飽和雜環基，其中所述任選的取代基為含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-6元飽和雜環基、C1-C6烷基、鹵素、-SO₂(C1-C6)烷基或-C(O)R^x；其中所述R^x為任選被C1-C6烷氧基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-8元飽和雜環基、羥基或鹵素取代的C1-C6烷基，或3-6元環烷基；進一步優選地，X⁴為任選取代的4-哌啶基、2-嗎啉基、4-嗎啉基、4-四氫吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任選的取代基為含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-6元飽和雜環基、C1-C6烷基、鹵素、-SO₂(C1-C6)烷基或-C(O)R^x；其中所述R^x為任選被C1-C6烷氧基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-8元飽和雜環基、羥基或鹵素取代的C1-C6烷基，或3-6元環烷基；再進一步優選地，X⁴為任選取代的4-哌啶基、2-嗎啉基、4-嗎啉基、4-四氫吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任選的取代基為含有1個氧原子的3-6元飽和雜環基、C1-C4烷基、鹵素、-SO₂(C1-C4)烷基或C(O)R^x；其中所述R^x為任選被C1-C6烷氧基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-8元飽和雜環基、羥基或鹵素取代的C1-C6烷基，或3-6元環烷基；再進一步優選地，X⁴為任選取代的4-哌啶基、2-嗎啉基、4-嗎啉基、4-四氫吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任選的取代基為含有1個氧原子的3-6元飽和雜環基、C1-C4烷基、鹵素、-SO₂(C1-C4)烷基或-C(O)R^x；其中所述R^x為任選被C1-C4烷氧基、單-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2個選自N、O、S的雜原子的3-6元飽和雜環基、羥基或鹵素取代的C1-C4烷基，或3-6元環烷基；最優選地，X⁴為

；

一個或多個R⁰各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；優選地，R⁰在苯環的3位單取代或在苯環的3位和5位二取代，且各自獨立地選自鹵素、氰基、硝基、全氟C1-C4烷砜基；最優選地，R⁰在苯環的3位單取代或在苯環的3位和5位二取代，且在3位為硝基，在5位為氟；

R¹和R²各自獨立地選自氫、直鏈或支鏈C1-C8烷基、C3-C8環烷基、5-6元芳基或雜芳基；優選自氫、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C6環烷基；最優選自氫、直鏈或支鏈C1-C5烷基；

R³為任選取代的5-6元芳基或雜芳基，所述任選的取代基為C1-C6烷基、鹵素、羥基、氰基、C1-C6烷氧基、單-或二-(C1-C6)烷基氨基；優選為任選取代的5-6元芳基，所述任選的取代基為C1-C4烷基、鹵素、羥基、氰基或C1-C4烷氧基；進一步優選為鹵素取代的苯基；最優選為4-氯代苯基；

R⁴為氫、鹵素或C1-C6烷基；優選為氫、鹵素或C1-C4烷基；最優選為氫；

R⁵、R⁶各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8環烷基或3-8元雜環基；優選各自獨立地選自氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基或3-6元雜環基；

R⁷為氫、C1-C8烷基、C3-C8環烷基或3-8元雜環基；優選為氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基或3-6元雜環基；進一步優選為氫、C1-C4烷基、C3-C6環烷基或3-6元雜環基；最優選為氫；

R⁸為C1-C4烷基、環丙基、

R⁹為氫、C1-C4烷基、

R¹⁰ 為C1-C4烷基；

m為1或2；

n為1、2、3或4；優選為1或2。