[發明專利]一種羅沙司他中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201910983329.7
• 申請日: 2019-10-16
• 公開（公告）號: CN112661699B
• 公開（公告）日: 2022-03-22
• 發明（設計）人: 鄒貽泉;徐浩宇;顧國慶;宣景安;董達文;李博;吉燁;徐曉劍;李浩冬;薛蓮
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D217/26
• 分類號: C07D217/26
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;張奎燕

1.一種羅沙司他中間體的制備方法，所述羅沙司他中間體為如下所示的化合物6即4-羥基-1-甲基-7-苯氧異喹啉-3-羧酸甲酯，所述制備方法包括如下步驟：

(1)4-苯氧基鄰苯二甲酸酐與N-芐基甘氨酸甲酯鹽酸鹽反應，得化合物1；

(2)將步驟(1)得到的化合物1在酸催化劑存在下進行甲酯化反應，得化合物2；

(3)將化合物2在堿性條件下進行分子內環化反應，得化合物3；

(4)將化合物3在氧化劑存在下反應，得化合物4；

(5)將化合物4與氯代試劑反應，得到化合物5；

(6)化合物5與甲基硼酸頻哪醇酯進行甲基化反應，得化合物6；

2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(2)的酸催化劑為質量分數≥70％的濃硫酸、苯磺酸、或對甲苯磺酸。

3.根據權利要求2所述的制備方法，其中所述步驟(2)的酸催化劑為對甲苯磺酸。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(3)的堿性條件為在低級烷醇的堿金屬鹽存在下，所述低級烷醇的堿金屬鹽為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(4)中的氧化劑為硝酸鈰銨、或2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌。

6.根據權利要求5所述的制備方法，其中，所述步驟(4)中的氧化劑為2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(5)中的氯代試劑為五氯化磷、或三氯氧磷。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其中，所述步驟(5)中的氯代試劑為三氯氧磷。

9.根據權利要求1至8中任一項所述的制備方法，其中，所述步驟(1)為：在反應容器中加入丙酮和4-苯氧基鄰苯二甲酸酐，攪拌溶解，加入無水碳酸鉀和N-芐基甘氨酸甲酯鹽酸鹽；升溫至回流，保溫回流反應，每隔1h取樣檢測1次；反應完畢后冷卻至室溫過濾，濾餅用丙酮洗滌得白色固體化合物1的鉀鹽；將白色固體化合物1的鉀鹽溶于純化水攪拌，滴加鹽酸調節體系pH，攪拌析晶；過濾，濾餅用純化水洗滌；所得固體經干燥至干，得化合物1；

所述步驟(2)為：將化合物1溶于甲醇，加入少量對甲苯磺酸，回流至反應完全，減壓回收甲醇，加入二氯甲烷，有機相用純化水洗滌，減壓回收二氯甲烷得濃縮液，將濃縮液滴入正庚烷中析晶；過濾得化合物2粗品；在反應釜中加入甲醇、純化水和化合物2粗品，升溫回流至粗品完全溶清；趁熱過濾，濾液冷卻析晶，過濾烘干得化合物2精品；

所述步驟(3)為：將化合物2溶解于甲醇中，加入30重量％甲醇鈉甲醇溶液，反應過夜，用1M-6M鹽酸調節pH至6-7，減壓濃縮甲醇后用二氯甲烷萃取得化合物3；

所述步驟(4)為：將步驟(3)得到的有機相轉移至反應容器內，加入2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌，攪拌過夜；向反應液中加入亞硫酸鈉水溶液，攪拌分層，有機相用純化水洗滌；減壓回收二氯甲烷得濃縮物化合物4；

所述步驟(5)為：將化合物4用甲苯溶解，加入三氯氧磷，回流反應；將反應液傾倒于冰水中，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓濃縮甲苯得濃縮物化合物5粗品；將化合物5粗品用乙酸乙酯溶解，加入正庚烷；升溫回流，待體系溶清，降溫析晶，過濾烘料得化合物5精品；

所述步驟(6)為：在反應容器中依次加入甲苯、甲醇、純化水、化合物5、甲基硼酸頻哪醇酯及無水碳酸鉀；在氮氣保護下加入四(三苯基膦)鈀，升溫至100℃±5℃，反應5小時；油水分離，有機相用硅藻土過濾，減壓回收有機相中的甲苯得濃縮物化合物6粗品；將化合物6粗品用甲醇溶解，加入純化水，升溫回流至溶清，趁熱過濾；濾液緩慢降溫至0℃±5℃析晶過夜，過濾洗滌，濾餅鼓風干燥得化合物6精品。