[發明專利]治療肺癌的載紫杉醇脂質體細菌吸入制劑

有效

• 申請號: 201910982147.8
• 申請日: 2019-10-16
• 公開（公告）號: CN110559280B
• 公開（公告）日: 2021-06-25
• 發明（設計）人: 金義光;張萌萌;杜麗娜
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: A61K9/72
• 分類號: A61K9/72;A61K47/46;A61K35/74;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明公開了一種載紫杉醇脂質體細菌吸入制劑，并且發現其用于治療肺癌有特殊效果。該制劑是先制備紫杉醇脂質體后，通過電致孔技術導入細菌如大腸桿菌或干酪乳桿菌中，直接肺部給藥，細菌攜帶藥物直接靶向作用于肺部腫瘤，高效、安全。

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體涉及治療肺癌的載紫杉醇脂質體細菌吸入制劑。

背景技術

紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是從短葉紫衫樹皮中提取的一種復雜的化合物，分子量為853，為白色粉末，可溶于多種有機溶劑，如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷等；難溶于水，不溶于石油醚。

紫杉醇是抗微管藥物，通過抑制細胞在進行有絲分裂時不能形成紡鏈體和紡鍵絲，從而抑制了細胞分裂和增殖，使細胞停滯在G2期和M期，發揮抗腫瘤作用。PTX現已廣泛應用于臨床，除晚期卵巢癌、肺癌、子宮癌外，血液病和各種實體瘤的臨床化療中也廣泛采用紫杉醇。臨床上，紫杉醇在小細胞肺癌治療過程中多用于患者復發后給藥，但其價格昂貴，經靜脈吸收入血，到達病變的藥物減少，且藥物全身分布，具有嚴重的過敏反應、骨髓抑制、消化道反應、神經肌肉毒性以及心臟毒性等毒副作用。

脂質體(Liposomes)是由磷脂和膽固醇形成的雙分子層結構的類圓形囊泡，能夠包載親水性和親脂性的藥物，亦可以包載生物大分子，其粒徑在10～1000nm范圍，具有類細胞膜結構、高生物相容性、低免疫原性、能保護藥物或者活性基團、延長藥物半衰期、增效減毒等一系列優勢。

細菌中的革蘭氏陰性菌如大腸桿菌，為埃希氏菌屬代表菌，一般不致病，為人和動物腸道中的常居菌，在一定條件下可引起腸道外感染。某些血清型菌株的致病性強，引起腹瀉，統稱致病性大腸桿菌。大腸桿菌周生鞭毛，能運動，無芽孢，能發酵多種糖類產酸、產氣，是人和動物腸道中的正常棲居菌。常見的革蘭氏陽性菌如干酪乳桿菌，屬于乳桿菌屬，是常見的益生菌，不產芽孢，無鞭毛，不運動，兼性異型發酵乳糖，不液化明膠；最適生長溫度為37℃；菌體長短不一，兩端呈方形，常成鏈；菌落粗糙，灰白色，有時呈微黃色，能發酵多種糖。

細菌療法是腫瘤治療的新型技術。細菌能夠靶向腫瘤，因而能更大強度的作用于腫瘤細胞，發揮抗腫瘤作用。細菌在腫瘤組織內可聚集以及發揮抗腫瘤活性，其抗腫瘤活性可能與下列因素有關。在腫瘤壞死區，腫瘤細胞內營養豐富：快速生長的腫瘤組織內容易形成低氧區和腫瘤壞死區，產生大量的中間代謝產物，使腫瘤組織內環境與正常組織不同，能提供細菌繁殖必需的營養，因此在相同的時間內，腫瘤內細菌的增殖速度遠高于正常組織。細菌的兼性厭氧特性使其既能在有一定氧含量的小轉移性瘤細胞內定居，也能在較大腫瘤組織內深度缺氧的中心進行定居。在腫瘤組織內，細菌的多個基因的啟動子可都被優先激活。腫瘤細胞和基質細胞分泌腫瘤壞死因子-P或其他免疫抑制因子，抑制中性粒細胞的激活和浸潤，同時腫瘤組織內的低氧環境導致巨噬細胞與中性粒細胞的殺菌作用受到抑制，在實體瘤內產生免疫抑制作用，使得細菌不容易被清除。細菌對免疫系統的刺激作用能夠誘導炎性反應，釋放炎癥因子對腫瘤產生非特異性殺傷，比如TNF-α，可以對腫瘤的脈管系統產生直接的影響。細菌與腫瘤細胞競爭生長所需的營養抑制腫瘤的生長。細菌能在腫瘤細胞中持續增殖并引起核碎裂。

肺部給藥是通過將藥物經特殊給藥裝置傳遞至肺部，發揮全身或局部肺部疾病治療，與傳統口服或靜脈相比，藥物主要集中在肺部，其他部位分布較少。藥物大部分沉積在肺部，可避免或減少其他組織的毒副作用。相反，通常口服或注射到達肺的實際藥量較低，導致肺中藥物與血漿中藥物比例較低或直接導致治療失敗。肺部給藥常用劑型有氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑。臨床上肺部給藥主要用于治療哮喘和慢性阻塞性肺炎等。