[發明專利]氨基甲酸酯類化合物、藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201910974318.2
• 申請日: 2019-10-14
• 公開（公告）號: CN110804059A
• 公開（公告）日: 2020-02-18
• 發明（設計）人: 吳豫生;李鈞;梁阿朋;牛成山;陳其雨
• 申請（專利權）人: 鄭州泰基鴻諾醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00;A61P35/02;A61K31/519;A61K31/5355
• 代理公司: 鄭州睿信知識產權代理有限公司 41119
• 代理人: 胡云飛

本發明公開了一種氨基甲酸酯類化合物、藥物組合物及其應用，屬于醫藥化合物合成技術領域。該氨基甲酸酯類化合物為具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽：本發明的氨基甲酸酯類化合物對于預防和/或治療TRK介導的病理學特征的疾病效果顯著。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及氨基甲酸酯類化合物、藥物組合物以及氨基甲酸酯類化合物在治療TRK激酶介導的疾病中的用途。

背景技術

原肌球蛋白受體激酶(TRK)家族屬于跨膜受體酪氨酸激酶(RTKs)參與調節哺乳動物神經系統的突觸生長與功能維持、記憶的發生發展以及保護神經元免受損傷等。TRK激酶是一類神經生長因子受體，其家族由高度同源性的原肌球蛋白相關激酶A(Tropomyosin-related kinase A,TRKA)、原肌球蛋白相關激酶B(Tropomyosin-related kinase B,TRKB)、原肌球蛋白相關激酶C(Tropomyosin-related kinase C,TRKC)組成，分別有NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼。完整的TRK激酶包括胞外區、跨膜區和胞內區三個部分，和其他的RTKs一樣，TRK激酶的胞外區與相應的配體結合之后，形成二聚體，能夠引起TRK激酶的胞內區發生自體磷酸化從而激活自身的激酶活性，進一步激活下游的信號轉導通路。TRK激酶通過Ras/MAPK、PI3K/AKT和PLcγ等下游通路影響細胞的增殖、分化、代謝和凋亡。當NTRKs基因發生融合或突變后，會改變或消除胞外區受體(Greco，A.et.al，Mol.Cell.Biol.，1995，15，6118；Oncogene1998，16，809)，而融合或突變的TRK蛋白在不需要配體結合的情況下，自身處于高度活化的激酶活性狀態，從而能夠持續性的激活下游的信號轉導通路，可導致TRK激酶下游信號通路調控失常，誘導細胞的增殖，促進腫瘤的發生和發展。NTRKs基因融合出現在多種成人和兒童實體瘤中，包括乳腺癌、結直腸癌、非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、Spitz樣黑色素瘤、神經膠質瘤以及各種肉瘤等。

在常見的癌癥中，如非小細胞肺癌、結直腸癌等中，NTRK基因融合的發生率較低，大致為1％-3％，但在一些罕見的癌癥中，如嬰兒纖維肉瘤、乳腺分泌型癌等，NTRK基因融合的發生率可達90％以上。最早的TPM3-TRKA融合蛋白是在結腸癌細胞中發現的。后來在不同的臨床腫瘤病人樣本如乳腺癌、非小細胞肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、Spitz樣黑色素瘤、神經膠質瘤等中發現了更多類型的TRK融合蛋白，如CD74-NTRKA、MPRIP-NTEKA、QKI-NTRKB、ETV6-NTRKC、BTB1-NTRKC等。因此，近年來，TRK融合蛋白成為了一個有效的抗癌靶點，成為了抗癌藥物研發的一個熱點。

例如WO2010033941A1公開了一系列不同結構的TRK激酶抑制劑。但是，隨著近年來人們對TRK激酶的進一步的深入了解，發現了更多的TRK融合蛋白類型及突變類型(Russo,M.et.al Cancer Discovery,2016,6,36；Drilon,A.et.al,Annals of Oncology,2016,27,920)，所以臨床上急需開發活性更好，作用更廣泛的新型TRK抑制劑，從而解決這些TRK蛋白融合或突變所引起的腫瘤的治療問題。

發明內容

本發明的目的在于提供氨基甲酸酯類化合物，以解決現有技術中的TRK抑制劑活性不好的問題。

為實現上述目的，本發明的技術方案是：

一種氨基甲酸酯類化合物，該氨基甲酸酯類化合物為具有通式Ⅰ或通式Ⅱ的化合物或其藥學上可接受的鹽，通式Ⅰ或通式Ⅱ如下所示：