[發明專利]基于MOF-808構筑Gd基磁共振造影劑納米材料及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201910974265.4
• 申請日: 2019-10-14
• 公開（公告）號: CN110639030A
• 公開（公告）日: 2020-01-03
• 發明（設計）人: 楊仕平;林焦敏;陳亞南;安璐;田啟威
• 申請（專利權）人: 上海師范大學
• 主分類號: A61K49/10
• 分類號: A61K49/10;A61K49/18
• 代理公司: 31225 上海科盛知識產權代理有限公司
• 代理人: 許耀

本發明涉及一種基于MOF?808構筑Gd基磁共振造影劑納米材料及其制備方法和應用，該材料通過將具有T₁加權MRI效果的Gd離子嫁接到MOF?808?DTPA上，得到高弛豫率T₁加權造影劑材料，其中MOF?808?DTPA通過利用DTPA取代MOF?808上的鋯簇基團得到。與現有技術相比，本發明設計并成功制備了高弛豫率Gd基磁共振造影劑納米材料，MOF?808?DTPA?Gd納米粒子不僅能夠穩定DTPA?Gd分子，降低Gd離子的釋放，提高安全性；同時具有良好的水溶性和高的弛豫率，可作為T₁造影劑，提高對腫瘤診斷的精確性。

技術領域

本發明涉及無機納米材料和分子影像學技術領域，尤其是涉及一種基于MOF-808構筑Gd基磁共振造影劑納米材料及其制備方法和應用。

背景技術

磁共振成像，因為其可視化和直觀化被廣泛應用于科技領域，特別是生物成像領域，是一種良好的成像手段。MRI是一種非侵入型診斷成像技術，在無需傷害機體前提下即可獲得生物體的解剖、生理以及分子信息。同時具有足夠的穿透深度，足以對整個人體進行成像，其空間分辨率取決于磁場強度，最低可達10μm(臨床上分辨率一般選擇～1mm)，被廣泛應用于病變早期特異性診斷和療效檢測等。正是磁共振成像具有較高的空間分辨率且穿透能力強，因此被廣泛應用于體內軟組織成像。而MRI造影劑的使用便于區分在腫瘤治療過程中的腫瘤組織和正常組織，為研究腫瘤治療情況提供非常有用的依據。核磁共振造影劑按作用原理，主要分為兩類，T₁造影劑和T₂造影劑，這里主要介紹T₁-加權MR造影劑，也稱正造影劑，以釓及其絡合物為代表，主要通過水分子中的氫核和順磁性金屬離子直接作用來縮短T₁，從而增加T₁-加權MR成像中的信號強度，MR圖像變亮。T₁-加權磁共振造影劑一般由過渡金屬或鑭系金屬與配體螯合形成，因為這些金屬離子最外層有較多的未配對電子，使其具有較大的磁矩以及較短的電子自旋時間。研究最廣泛的釓類T1-加權磁共振造影劑，因為Gd³⁺最外層有七個未配對電子，磁矩較大，弛豫率較高，如Gd-DTPA(釓-二乙三胺五乙酸)是最早投入市場使用的MRI造影劑。這些順磁性造影劑(CAs)，如Gd(III)螯合物，被廣泛用于增強MRI的敏感性和療效盡管CA的使用可提供更多信息以提高診斷準確性，但其臨床實踐仍受限于低弛豫，缺乏選擇性和快速清除，比如Gd配合物進入血液后很容易被腎臟清除，較大活體注射量增大機體不良反應的風險。

為了克服基于Gd復合物的T₁造影劑的這些缺點，近年來，開發了含有Gd³⁺或Mn²⁺離子的納米顆粒T₁造影劑。然而，這些基于納米粒子的T₁造影劑仍然存在毒性問題。因此，為了早期診斷疾病，需要進一步優化造影劑，提高造影劑的造影效果，降低使用劑量。為了克服Gd造影劑缺點，研究工作者已經投入了大量努力，提高基于Gd(III)的CA的對比效率弛豫率，基于弛豫理論，縱向弛豫率r₁取決于直接與釓(q)配位的水分子數，氫質子與釓之間的距離(d)，水分子的停留時間與它們的交換速率所產生的體積水(τm)，旋轉相關時間(τR)和外球體中水分子的相關時間(τD)。定義為順磁劑在1mM時誘導的水質子弛豫增強程度，根據Solomon-BloembergenMorgan(SBM)理論，1,3內球機制確定旋轉相關性CAs的時間(τR)，與每種金屬離子配位的水的數量(q)和水的停留時間(τm)是弛豫的三個關鍵因素；而外球機制將水擴散相關時間(τD)確定為弛豫的關鍵因素。通常，基于Gd(III)的CAs(ri，i＝1,2)的縱向和橫向弛豫值隨著τR，q，τD和1/τm的增加而增加。到目前為止，已經做了很多努力專注于內球機制，開發具有高弛豫性的T₁造影劑。