[發(fā)明專利]一種阿莫西林的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910970030.8
• 申請日: 2019-10-12
• 公開（公告）號: CN110551144B
• 公開（公告）日: 2021-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高悅譯
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州市力鑫藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/18
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;汪泉

本發(fā)明提供了一種阿莫西林的制備方法，采用氨基保護的原料合成得到阿莫西林，反應(yīng)路線短，產(chǎn)品純度高，且操作簡單，具有廣泛的工業(yè)化應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種阿莫西林的制備方法。

背景技術(shù)

阿莫西林，又名安莫西林、安默西林、羥氨芐青霉素等，是一種常用的半合成青霉素類廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素。

阿莫西林常用的合成工藝有化學法和酶法兩種途徑。其中，通用的化學合成法是在6-APA的6-位上引入側(cè)鏈。一般在二氯甲烷溶劑中，采用羥鄧鹽與特戊酰氯在催化劑作用下生產(chǎn)混合酸酐，6-APA則與三乙胺反應(yīng)，制成胺鹽溶液，然后用6-APA胺鹽溶液與混合酸酐反應(yīng)，縮合、水解、結(jié)晶、干燥得阿莫西林。然而該工藝合成路線長，制備的產(chǎn)品容易含有較多雜質(zhì)，影響了阿莫西林原料藥的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容

為解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供一種阿莫西林的制備方法，所述方法包括如下步驟：

第一步：M-1與M-2反應(yīng)得到M-3

第二步：M-3脫保護基得到化合物1，即阿莫西林

上述制備方法中，PG代表氨基保護基團。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述PG選自Cbz(芐氧基羰基)，Boc(叔丁氧羰基)，F(xiàn)moc(芴甲氧羰基)，優(yōu)選的，選自Fmoc。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述第一步中，加入氯甲酸乙酯，堿性試劑存在條件下進行，所述堿性試劑可以選自三乙胺、吡啶、N,N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化銨、碳酸鉀、碳酸銨、碳酸鈉、碳酸氫鈉中的至少一種；所述第一步中，采用的溶劑可以選自甲醇、乙醇、丙酮、DMF、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、氯仿中的至少一種；所述第一步中，M-1與M-2的摩爾投料比為1:0.9-2，優(yōu)選為1:1-1.5；所述第一步中，M-1：氯甲酸乙酯：堿性試劑的摩爾投料比為1:1-2:1-2，優(yōu)選為1:1.2:1.2；

根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述第二步中，采用的脫保護基條件可以選自催化氫解、酸解或Na/NH₃還原條件下進行，優(yōu)選的可以為H₂，Pd/C(5～20％)條件，采用的溶劑可以為甲醇、乙醇、四氫呋喃中的至少一種。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述制備方法還可以包括如下M-1的合成步驟：

所述步驟中，采用的溶劑為有機溶劑與水的混合溶劑，其中，有機溶劑可選自四氫呋喃，乙腈，乙醇，甲醇；所述有機溶劑與水的混合比例為1:0.5-2；引入保護基的試劑可以為PG-X，所述X為鹵素，選自F、Cl、Br、I；所述反應(yīng)試劑可以為Fmoc-Cl；所述L-1與PG-X的摩爾投料比可以為1:0.9～2。

根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述方法包括如下反應(yīng)步驟：

M-1的合成：

將化合物L-1溶于1:1的四氫呋喃和水的混合試劑中，逐滴加入溶于四氫呋喃中的Fmoc-Cl和碳酸氫鈉。所述混合溶液攪拌8小時，反應(yīng)完畢后進行后處理得到M-1。

第一步：將化合物M-1溶解于NMP中，冰浴，先后加入氯甲酸乙酯，N,N-二異丙基乙胺，保持在0攝氏度下攪拌20分鐘。將化合物M-2和碳酸氫鈉溶液(約10％)的混合液，在-60～-45攝氏度下迅速滴加至前述反應(yīng)溶液中，保持-15～0攝氏度攪拌1～2小時，恢復(fù)至室溫攪拌1小時，反應(yīng)完畢后純化得到M-3