[發(fā)明專利]基于組蛋白H3 K27M突變肽的抗原肽及其應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910964403.0
• 申請日: 2019-10-11
• 公開（公告）號: CN112646020B
• 公開（公告）日: 2023-04-25
• 發(fā)明（設計）人: 郝曉勇;彭廷文
• 申請（專利權）人: 南通睿科醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07K14/47
• 分類號: C07K14/47;C12N15/12;C12N5/10;C07K16/30;C07K19/00;A61K39/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州華進聯浙知識產權代理有限公司 33250
• 代理人: 儲照良

本發(fā)明涉及一種基于組蛋白H3K27M突變肽的抗原肽及其應用，所述基于組蛋白H3K27M突變肽的抗原肽包括KQXsubgt;20/subgt;ATKAAXsubgt;26/subgt;MXsubgt;28/subgt;APXsubgt;31/subgt;TXsubgt;33/subgt;GV序列中的至少部分序列，部分序列包括第27位M及Xsubgt;20/subgt;、Xsubgt;26/subgt;、Xsubgt;28/subgt;、Xsubgt;33/subgt;中至少一個，且部分序列中的Xsubgt;20/subgt;、Xsubgt;26/subgt;、Xsubgt;28/subgt;、Xsubgt;33/subgt;中至少一個氨基酸基于突變肽被置換，Xsubgt;20/subgt;、Xsubgt;26/subgt;、Xsubgt;28/subgt;、Xsubgt;33/subgt;均包括A、R、N、D、C、Q、E、G、H、I、L、K、M、F、P、S、T、W、Y、V中的任意一種，Xsubgt;31/subgt;為A或S。本發(fā)明通過對組蛋白H3K27M突變肽的第20位、第26位、第28位、第33位氨基酸中的至少一個氨基酸進行置換，得到了對I型HLA等位基因蛋白產物具有高親和力的抗原肽，該抗原肽可以用于制備抗腫瘤預防劑、治療劑和藥物等，尤其是抗DIPG疫苗和抗DMG疫苗，具有很強的抗腫瘤活性。

技術領域

本發(fā)明涉及醫(yī)療技術領域，特別是涉及基于組蛋白H3?K27M突變肽的抗原肽及其應用。

背景技術

彌漫性內生性腦橋膠質瘤(Diffuse?Intrinsic?Pontine?Glioma，DIPG)或其它彌漫性中線膠質瘤(Diffuse?Midline?Glioma，DMG)常發(fā)生在0-14歲，多見于0-9的歲兒童，具有強侵襲性，不可能手術完全切除。患者手術或放療后生存期大約9-15個月，五年存活率5％。在世界范圍內，DIPG或DMG每年新發(fā)病例的數目尚無準確的統(tǒng)計，據報道美國每年的新發(fā)病例約200～400例，根據人口基數的推算，我國每年的新發(fā)病例可能在900～1800例之間。

在DIPG或DMG病人中，80％的患者腫瘤細胞中存在組蛋白H3.3(H3F3A，蛋白產物P84243，60％)、組蛋白H3.1(HIST1H3B，蛋白產物P68431，20％)或組蛋白H3.2(HIST2H3C，蛋白產物Q71DI3，少見)第27位賴氨酸(Lysine，K)突變，且絕大多數突變?yōu)榧琢虬彼?Methionine，M)，即K27M，少數突變?yōu)楫惲涟彼?Isoleucine，I)，即K27I。一般認為，組蛋白H3.3和H3.1的多個位點的賴氨酸K存在不同程度的甲基化或乙基化，當第27位K出現三甲基化時，K突變?yōu)镸的傾向增加。一旦第27位K突變?yōu)镸，即H3?K27M出現，這個突變使組蛋白H3功能改變，抑制多梳蛋白調節(jié)性復合體2(Polycomb?Repressive?Complex?2，PRC2)，導致下游一系列基因表達的變化，使得正常細胞轉變?yōu)榘┘毎?。因此，組蛋白的這類突變被認為是腫瘤驅動基因突變。

但是，組蛋白是細胞核內的結構蛋白，無法作為藥物靶標用酶抑制劑或其他小分子藥物直接進行干預。所以，即使目前對H3?K27M已有大量研究，但組蛋白突變H3?K27M的形成，與哪個信號傳導系統(tǒng)有關，如何進行有效的干預，仍然知之甚少。而使用組蛋白賴氨酸甲基轉移酶抑制劑來阻斷賴氨酸的三甲基化，間接抑制組蛋白H3?K27M的突變，療效也并不明顯。

發(fā)明內容

基于此，有必要針對上述問題，提供一種基于組蛋白H3?K27M突變肽的抗原肽及其應用；通過對組蛋白H3?K27M突變肽特定位點的氨基酸進行置換得到的抗原肽具有高親和力，可以用于制備抗腫瘤的治療劑、預防劑和藥物等。