[發明專利]索拉菲尼巰基衍生物及其應用

在審

• 申請號: 201910950785.1
• 申請日: 2019-10-08
• 公開（公告）號: CN112624967A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 葉麗;陳瑛;庫德萊迪·庫爾班;王可;張慧;劉嘉揚
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D213/81
• 分類號: C07D213/81;A61K47/54;A61K47/55;A61K47/60;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于醫藥領域，涉及索拉菲尼巰基衍生物及其應用，具體涉及索拉菲尼巰基衍生物及其在制備抗腫瘤藥物靶向遞送載體中的應用。所述的索拉菲尼巰基衍生物結構如下式所示，該衍生物在抗腫瘤小分子靶向藥物索拉菲尼的吡啶?2?甲酰胺上導入巰基功能團，利用該巰基功能團，通過適當的linker分子可將索拉菲尼偶聯至多肽的游離氨基上，構建索拉菲尼多肽偶聯物，該偶聯物能同時發揮索拉菲尼的靶向作用和腫瘤抑制作用，可作為抗腫瘤藥物的靶向遞送載體。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及索拉菲尼巰基衍生物及其應用，具體涉及索拉菲尼巰基衍生物及其在制備抗腫瘤藥物靶向遞送載體中的應用。

背景技術

現有技術公開了索拉菲尼是一種多靶點的靶向治療藥物，能抑制多種腫瘤細胞表面和細胞內的激酶，如RAF激酶和多種受體酪氨酸激酶(VEGFR2、3，PDGFR、RET、c-Kit等)，從而抑制腫瘤增殖及腫瘤血管形成；2005年FDA批準用于治療腎細胞癌(RCC)及肝細胞癌(HCC)，對非小細胞肺癌、甲狀腺癌等具有很好的抑制作用；其存在的主要缺點是：長期緩解率低于細胞因子如IL-2等免疫治療，因此索拉菲尼與腫瘤免疫治療序貫或聯合用藥被認為將是非常具有吸引力的治療策略。

研究公開了腫瘤免疫治療是繼手術、化療和放療之后的第四種腫瘤治療方法，該腫瘤免疫治療通過激發或調動機體免疫系統，增強腫瘤微環境抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細胞，但實踐顯示，長期大量使用腫瘤免疫治療作用的蛋白多肽藥物如細胞因子和酶，容易產生全身性副反應導致治療停止。本領域技術人員認為，將具有腫瘤治療作用的蛋白多肽直接遞送至腫瘤組織和細胞，在有效激活抗腫瘤免疫應答的同時減輕對正常組織的毒副作用及增強機體耐受性是本領域重要的研究方向。

基于現有技術的現狀與基礎，本申請的發明人擬提供索拉菲尼巰基衍生物及其新的藥用用途，具體涉及索拉菲尼巰基衍生物及其在制備抗腫瘤藥物靶向遞送載體中的應用。

發明內容

本發明的目的在于基于現有技術的現狀與基礎，提供索拉菲尼巰基衍生物及其新的藥用用途，具體涉及索拉菲尼巰基衍生物及其在制備抗腫瘤藥物靶向遞送載體中的應用。

本發明設計合成一種索拉菲尼巰基衍生物，利用該巰基功能團，通過適當的linker分子可以將索拉菲尼偶聯至多肽的游離氨基上，構建索拉菲尼多肽偶聯物，該偶聯物能同時發揮索拉菲尼的靶向作用和腫瘤抑制作用，可作為抗腫瘤藥物的靶向遞送載體，將多肽本身或者其攜帶的藥物靶向遞送至腫瘤組織。

本發明提供了一種式1結構的索拉菲尼巰基衍生物，

本發明的式1結構的索拉菲尼巰基衍生物通過Scheme 1的合成路線制備：

本發明中，進一步采用Scheme 2的合成路線合成Sorafenib-PEG-DGL偶聯物，

本發明提供了索拉菲尼巰基衍生物，利用該巰基功能團，通過linker分子將索拉菲尼偶聯至多肽的游離氨基上，構建的索拉菲尼多肽偶聯物，經試驗顯示，該偶聯物能同時發揮索拉菲尼的靶向作用和腫瘤抑制作用，可作為抗腫瘤藥物的靶向遞送載體，將多肽本身或者其攜帶的藥物靶向遞送至腫瘤組織。

附圖說明

圖1PEG-DGL(左)和Sorafenib-PEG-DGL(右)的粒徑，其中顯示PEG-DGL粒徑為1489nm，偶聯索拉菲尼后，粒徑增大至1585nm。

圖2為¹H NMR圖譜，其中，

圖2,a：1～2ppm的峰為DGL的3個CH₂；

圖2,b：3.6ppm左右的峰為PEG特征峰；