[發明專利]一種三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910949600.5
• 申請日: 2019-10-08
• 公開（公告）號: CN110721316B
• 公開（公告）日: 2021-02-09
• 發明（設計）人: 韓旻;鐘新程;徐文鴻;張振濤;林夢婷;王田田;盧一瑩;楊琪瑤;周熠;陳捷鍵;揭麗勇;高建青
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/54;A61K31/704;A61K49/10;A61K49/18;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y15/00;B82Y25/00;B82Y40/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 白靜蘭

1.一種三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統包括作為載體的兩親性嵌段共聚物或白蛋白、負載在載體上的三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物。

2.根據權利要求1所述的三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述的兩親性嵌段共聚物包括親水性鏈段PEG或Acetal-PEG和疏水性鏈段PCCL，所述親水性鏈段的數均分子量為400~20000，所述疏水性鏈段的數均分子量為500~100000。

3.根據權利要求1所述的三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述白蛋白選自牛血清白蛋白、人血清白蛋白或卵清蛋白。

4.根據權利要求1所述的三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統包括藥學上可接受的藥用輔料。

5.根據權利要求4所述的三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統在制備抗腫瘤藥物中的應用，其特征在于，所述的藥用輔料為凍干賦形劑，所述的凍干賦形劑選自蔗糖、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、海藻糖、海藻酸鈉或明膠中的至少一種。

6.一種制備權利要求1或2所述的應用中三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統的方法，其特征在于，所述載體為兩親性嵌段共聚物，所述制備方法包括以下步驟：

（1）取ε-己內酯溶于良溶劑中，加入正丁基鋰和二異丙胺后形成混合物，再加入氯甲酸芐基酯，升溫至-5~5℃進行反應得到中間產物1；

（2）將中間產物1、Acetal-PEG和辛酸亞錫混合后在真空和100~150℃下進行聚合反應，得到兩親性嵌段共聚物Acetal-PEG-PCCL；

（3）將3-羧丙基三苯基溴化膦溶于DMF中后加入DCC和NHC反應得到3-羧丙基三苯基溴化膦溶液；將阿霉素溶于DMF中后加入三乙胺得到阿霉素溶液；將3-羧丙基三苯基溴化膦溶液和阿霉素溶液在冰浴下滴加混合反應得到三苯基膦-阿霉素；所述3-羧丙基三苯基溴化膦與阿霉素的質量比為1:0.5-2.5；

（4）將三苯基膦-阿霉素和氯化鐵在水中混合攪拌，得到三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物；所述三苯基膦-阿霉素與氯化鐵的質量比為1:0.1-2.4；

（5）將碳酸氫鈉溶解在超純水中后加入Acetal-PEG-PCCL，再依次滴加含硝酸銀的水溶液和三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物，攪拌反應和凍干后，得到Acetal-PEG-PCCL上負載有三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物的載藥系統。

7.一種制備權利要求1或3任一所述的應用中三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統的方法，其特征在于，所述載體為白蛋白，所述制備方法包括以下步驟：

（1）將白蛋白溶于超純水后進行攪拌形成白蛋白水溶液；

（2）將氯化溶于超純水中后滴加至白蛋白水溶液后進行攪拌形成白蛋白氯化鐵水溶液；

（3）將3-羧丙基三苯基溴化膦溶于DMF中后加入DCC和NHC反應得到3-羧丙基三苯基溴化膦溶液；將阿霉素溶于DMF中后加入三乙胺得到阿霉素溶液；將3-羧丙基三苯基溴化膦溶液和阿霉素溶液在冰浴下滴加混合反應得到三苯基膦-阿霉素；所述3-羧丙基三苯基溴化膦與阿霉素的質量比為1:0.5-2.5；

（4）將三苯基膦-阿霉素溶于超純水中后滴加至白蛋白氯化鐵水溶液后進行攪拌，離心、濃縮后得到白蛋白納米粒載藥系統上負載有三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物的納米制劑；所述三苯基膦-阿霉素與氯化鐵的質量比為1:0.1-2.4。

8.根據權利要求1-5任一所述的應用中三苯基膦-阿霉素-鐵螯合物載藥系統在制備用于與化學治療藥物聯合治療腫瘤藥物中的用途，所述的化學治療藥物選自紫杉醇、多西他賽、7-乙基-10-羥基喜樹堿、10-羥基喜樹堿、伊立替康、拓撲替康、長春瑞賓、吉西他賓、阿糖胞苷、替加氟、甲氨蝶呤、表柔比星、吡柔比星、伊達比星、絲裂霉素、埃坡霉素、米托蒽醌、異環磷酰胺、達卡巴嗪、順鉑或奧沙利鉑。