[發明專利]一種鵝肌肽中間體和鵝肌肽的制備方法及鵝肌肽中間體

在審

• 申請號: 201910947896.7
• 申請日: 2019-10-08
• 公開（公告）號: CN112624977A
• 公開（公告）日: 2021-04-09
• 發明（設計）人: 孫克文;張健;廖琪林
• 申請（專利權）人: 南京紐邦生物科技有限公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務所 32230
• 代理人: 郭雪麗

本發明提供了一種式(II)所示的鵝肌肽中間體及其制備方法，包括以下步驟：在有/無堿存在的條件下，化合物(III)于溶劑中與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，本方法操作簡單易行、工藝穩定、易于控制、反應后處理方便、產物收率好，質量高，可以經濟方便地用于工業化生產，反應路線如下：本發明還提供了一種由該鵝肌肽中間體制備鵝肌肽的方法。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種鵝肌肽中間體及其制備方法，本發明還提供了一種由該鵝肌肽中間體制備鵝肌肽的方法。

背景技術

鵝肌肽是一種重要的天然組氨酸二肽，廣泛存在于脊椎動物的肌肉和腦組織中。鵝肌肽的pKa為7.04，因此是一種高效的天然生理緩沖劑。鵝肌肽因具有顯著的降尿酸、抗氧化、抗衰老等功能在食品工業中有廣泛的應用。深海魚或家畜家禽的肌肉中含有一定量的鵝肌肽，但其含量往往較低，提取工藝復雜且提取物純度較低。近年，隨著鵝肌肽在食品、醫藥領域的需求量越來越大，開發鵝肌肽工業化制備方法替代傳統提取工藝越來越迫切。

1964年，Rinderknecht等首次報道了鵝肌肽的制備方法：N(τ)-甲基-L-組氨酸芐酯與鄰苯二甲酰基保護的丙氨酸經縮合后肼解，與硝酸成鹽后得到鵝肌肽硝酸鹽，硝酸鹽與離子交換樹脂交換后得到鵝肌肽，反應路線如下：

該路線縮合步收率僅65％，而且操作繁瑣；鄰苯二甲酰基脫除時用到高毒易爆的肼，脫保護后得到的鵝肌肽無法直接從體系中分離，需先拿出硝酸鹽然后經離子樹脂交換后方可拿到鵝肌肽游離堿，不利于商業化生產。

2005年，浜理藥品工業株式會社于專利JP2005082571A中公開了如下路線：鄰苯二甲酰基保護的肌肽甲酯化后選擇性的對咪唑苯甲酰化，然后甲基化，最后脫除鄰苯二甲酰基得到鯨肌肽，反應路線如下：

，該路線在實驗室重現時發現苯甲酰化步反應較雜且收率低，不具備工業化生產的可行性。

2007年，PaulWatts等在Synthesis 2007,17,2608–2610上報道了如下路線：

，實驗室重復該文獻報道的乙醇萃取除鹽時得到的產品殘渣超過30％。同時，合成中多次用到柱層析，限制了其在工業化生產中的應用。

因此，急需提供一條原輔料廉價易得、操作簡便、適于工業化生產的制備鵝肌肽的合成路線。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種鵝肌肽中間體化合物(II)，如下式：

本發明的另一個目的是提供一種化合物(II)的制備方法，該方法操作簡便、反應條件溫和、收率高、適合工業化生產。

為實現上述技術目的，本發明采用以下技術方案，如下式：

一種式(II)所示的鵝肌肽中間體的制備方法，包括在有/無堿存在的條件下，化合物(III)于溶劑中與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，反應式如下：

進一步的改進在于，所述方法包括將化合物(III)與氯甲酸酯類化合物或特戊酰氯形成混酐，混酐再與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，所述氯甲酸酯類化合物包括氯甲酸異丁酸酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯或氯甲酸異丙酯中的一種或多種。

進一步的改進在于，所述方法包括將化合物(III)與在縮合劑存在下與化合物(IV)進行縮合，得到化合物(II)，所述胺類化合物包括羰基二咪唑、二環己基碳二亞胺、N,N’-二異丙基碳二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽中的一種或多種。