[發(fā)明專(zhuān)利]一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子及制備方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910940166.4
• 申請(qǐng)日: 2019-09-30
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN110624111B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-10-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 凌代舜;李方園;廖紅衛(wèi);任家鳳;李銳清
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 浙江大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): A61K47/58
• 分類(lèi)號(hào): A61K47/58;A61K47/59;A61K47/64;A61K47/69;A61K33/243;A61P35/00;B82Y5/00
• 代理公司: 杭州天勤知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 33224
• 代理人: 白靜蘭

本發(fā)明公開(kāi)了一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子，包括鉑納米粒子和修飾在鉑納米粒子上的核靶向肽和兩親性聚合物。本發(fā)明還公開(kāi)了一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子的制備方法：將鉑鹽前體、封端劑溶于水中形成前體溶液，加入強(qiáng)還原劑進(jìn)行還原反應(yīng)，得到超小型鉑納米粒子；將兩親性高分子溶于良溶劑中，加入修飾劑，攪拌反應(yīng)，得到兩親性聚合物；將超小型鉑納米粒子與核靶向多肽溶于水中，攪拌反應(yīng)，制備核靶向型鉑納米粒子；將核靶向型鉑納米粒子和兩親性聚合物溶于水中攪拌反應(yīng)，得到腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子。該腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子能夠特異性靶向腫瘤細(xì)胞，并進(jìn)入細(xì)胞核損傷DNA，殺傷腫瘤細(xì)胞。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子的制備領(lǐng)域，具體涉及一種pH響應(yīng)型核靶向超小鉑納米粒子的制備方法及產(chǎn)物和應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝癌(Hepatocellular Carcinoma,HCC)是全球腫瘤中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。根據(jù)2017年中國(guó)腫瘤登記中心的數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)肝癌發(fā)病人數(shù)約為36.5萬(wàn)人，排在癌癥發(fā)病人數(shù)第四位；而死亡人數(shù)約為31.9萬(wàn)人，排名第二。肝癌作為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，嚴(yán)重威脅著全世界的人類(lèi)生命健康，尤其是在不發(fā)達(dá)國(guó)家地區(qū)。

肝癌早期患者可以通過(guò)手術(shù)方法切除肝腫瘤組織，但早期診斷的困難以及病程發(fā)展的迅速致使大部分病人確診時(shí)往往已是存在腫瘤肝外轉(zhuǎn)移的中晚期，因此化療成為主要治療手段。然而傳統(tǒng)化療對(duì)晚期HCC的療效極為有限，因?yàn)樵S多小分子藥物靶向性較差，難以富集于腫瘤部位發(fā)揮藥效。同時(shí)，大多數(shù)HCC腫瘤對(duì)常規(guī)化療藥物具有抗藥性，如順鉑(由于細(xì)胞內(nèi)的氯離子濃度較低，順鉑進(jìn)入細(xì)胞后，其配體氯會(huì)被水分子取代，形成的正電鉑離子能夠與細(xì)胞內(nèi)DNA、RNA和蛋白質(zhì)等親核分子作用。其中，DNA為順鉑的主要作用靶點(diǎn)，順鉑多與DNA中的嘌呤堿基的N7位點(diǎn)結(jié)合，形成Pt-DNA加合物)。

順鉑的耐藥性主要是由于它們的核累積不足和DNA修復(fù)機(jī)制。由順鉑引起的DNA損傷也可以被多種蛋白質(zhì)抑制，導(dǎo)致Pt離子的量不足以與DNA相互作用。例如，銅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1的下調(diào)和外排相關(guān)蛋白的上調(diào)將極大地保護(hù)HCC細(xì)胞免受順鉑的DNA損傷作用。

因此，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)能夠克服抗藥性、減小副作用的基于Pt的藥物，具有重要研究意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子，該腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子能夠特異性靶向腫瘤細(xì)胞，并進(jìn)入細(xì)胞核損傷DNA，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

本發(fā)明所提供的技術(shù)方案如下：

一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子，所述腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子包括鉑納米粒子和修飾在鉑納米粒子上的核靶向肽和兩親性聚合物。

所述鉑納米粒子的粒徑為1～10nm，所述腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子的粒徑為1～50nm。上述的粒徑范圍，便于腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子的形貌與性能更加優(yōu)異，能夠更好的發(fā)揮抗腫瘤作用。

本發(fā)明提供的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子，包含了具備核靶向作用的多肽，同時(shí)通過(guò)化學(xué)作用連接腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的兩親性聚合物，以此提高腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核特異性靶向聚集，提高腫瘤治療的效果。

本發(fā)明提供的腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型核靶向鉑納米粒子(以下簡(jiǎn)稱(chēng)抑制劑)借助其獨(dú)特的納米級(jí)尺寸(具有滲透與保留效應(yīng))，更有利于在肝臟腫瘤部位富集，且具備腫瘤微環(huán)境響應(yīng)型電荷翻轉(zhuǎn)能力，借助其微環(huán)境響應(yīng)型對(duì)腫瘤微環(huán)境做出響應(yīng)，即，在腫瘤微環(huán)境中兩親性高分子配體脫落，暴露表面核靶向肽，利用pH響應(yīng)型實(shí)現(xiàn)入胞后電位的增強(qiáng)導(dǎo)致細(xì)胞核靶向，與核內(nèi)DNA相互作用，發(fā)揮腫瘤治療的效果。首先，靜脈注射該納米粒子后，借助滲透與保留效應(yīng)能夠更加良好地在肝臟部位聚集；其次，鉑納米粒子的表面配體-兩親性聚合物在腫瘤微環(huán)境下響應(yīng)型脫落，實(shí)現(xiàn)電荷翻轉(zhuǎn)，帶正電荷的鉑納米粒子能更有效地穿透細(xì)胞核，有利于與核內(nèi)DNA相互作用。