[發明專利]抗真菌化合物及其應用

在審

• 申請號: 201910939689.7
• 申請日: 2019-09-30
• 公開（公告）號: CN110563642A
• 公開（公告）日: 2019-12-13
• 發明（設計）人: 趙潔;楊陽;呂冰潔
• 申請（專利權）人: 趙潔
• 主分類號: C07D213/69
• 分類號: C07D213/69;C07D213/68;A61K31/4412;A61P31/10
• 代理公司: 11599 北京東方昭陽知識產權代理事務所(普通合伙)
• 代理人: 呂玉健

本發明提供一種抗真菌的化合物及其制備方法和用途。該化合物具有優良的廣譜抗真菌活性，對常見真菌，如釀酒酵母菌、構巢曲霉和馬爾尼菲青霉菌都有較強的抑制作用，尤其對重要的醫學真菌?白色念珠菌有比較強的抑制效果，可用于治療或預防真菌引起的感染性疾病，因此具有廣闊的臨床應用前景。

技術領域

本發明涉及一種化合物，尤其涉及一種抗真菌化合物，此外本發明還涉及該抗真菌化合物的制備方法及其應用。

背景技術

真菌是自然界廣泛存在的一種真核微生物。迄今為止，已經發現有200多種真菌能夠導致人體疾病或者動植物危害(如危害水稻的稻瘟菌等)。真菌引起的人體疾病分為淺表性感染和深部感染。淺表性真菌感染主要由表皮癬菌屬、小孢霉菌屬和毛癬菌屬引起，表現為頭癬、體癬、花斑癬及甲真菌病。深部真菌病的主要病原菌則包括念珠菌、隱球菌、曲霉、孢子絲菌等，主要感染消化道和呼吸系統，其危害性極大，病死率高。隨著臨床上高效廣譜抗生素、腎上腺皮質激素和免疫抑制劑的廣泛應用，以及AIDS、器官組織移植和化療等免疫受損病人的逐漸增多，使得真菌感染日益嚴重。目前，抗真菌藥已成為抗感染類藥物中的重要組成部分，在臨床和OTC領域均有大量的應用。

常見的抗真菌藥物按化學結構可以分為以下幾類：1、三唑類、吡咯類抗真菌藥，包括：咪唑類和三唑類。咪唑類包括：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑和舍他康唑等。目前，多為淺表真菌感染或皮膚黏膜念珠菌感染的局部用藥。三唑類包括：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和處于研究階段的沙康唑、帕索康唑、雷夫康唑、SCH39304(SM8668)和SDZ89-485，均可用于治療深部真菌感染。吡咯類藥物作用的主要靶酶是14-去甲基酶(14-DM)，利用咪唑環和三唑環上的第3位或第4位氮原子鑲嵌在該酶的細胞色素P450蛋白的鐵原子上，抑制 14-DM的催化活性，使羊毛甾醇不能轉化成14-去甲基羊毛甾醇，進而阻止麥角甾醇合成，使真菌的細胞膜合成受阻，導致真菌細胞破裂死亡。2、多烯類，包括：兩性霉素B(AmB)、兩性霉素B含脂復合體(ABLC)、兩性霉素硫酸膽甾醇酯(ABCD)、兩性霉素B脂質體 (L-AmB)以及制霉菌素。此類藥物通過與真菌細胞膜磷脂雙分子層上的甾醇發生交互作用，導致細胞膜產生水溶性的孔道，使細胞膜的通透性發生改變，最終導致重要的細胞內容物流失而造成菌體死亡。兩性霉素B也可通過刺激巨噬細胞調整自體免疫功能產生殺菌作用。制霉菌素脂質體(NYS)能與真菌細胞膜上的麥角醇結合，降低細胞膜穩定性，對多種真菌有活性。3、棘白菌素類，此類化合物作為1,3-β-D-葡聚糖合成酶的非競爭性抑制劑，在抑制其生物活性的同時，不影響核酸和甘露聚糖的生物合成。1,3-β-D-葡聚糖是維持真菌細胞壁完整性的重要物質，但隱球菌缺乏該物質。1,3-β-D-葡聚糖缺乏導致真菌細胞壁通透性增加，細胞溶解，真菌死亡。4、尼可霉素類，尼可霉素類藥物的主要成分均是由鏈霉素屬的發酵液中分離出來的，尼可霉素通過抑制真菌專有的幾丁質合成酶、阻斷真菌細胞壁所必需的幾丁質的合成，引起真菌細胞的膨脹和破裂，由于哺乳動物細胞中不存在幾丁質合成酶和幾丁質，因此，尼可霉素對真菌的作用是選擇性的，對哺乳動物的毒性非常低。尼可霉素對敏感的念珠菌、球孢子菌、皮炎芽生菌和組織胞漿菌有強大的殺菌作用，對耐藥菌株采用與唑類藥物聯合用藥也有良好活性。5、氟尿嘧啶類，5-氟尿嘧啶(5-FC)的抗真菌作用機制為抑制胸腺嘧啶合成酶，阻止DNA的合成，從而抑制真菌細胞的生長。6、β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制劑，β-1,3-D-葡聚糖是真菌細胞壁的重要成分，哺乳動物細胞中缺乏該成分，此類藥物能特異性作用于真菌特有的細胞壁成分β-1,3-D-葡聚糖合成酶，從而阻斷真菌細胞壁的合成。7、甘露糖糖蛋白合成抑制劑，這類藥物可與真菌細胞壁甘露糖糖蛋白結合形成鈣依賴性三元復合物，該復合物作用于真菌細胞膜導致胞內鉀外流從而殺傷真菌。貝那米星A在體外幾乎對所有致病真菌都有效，其皮下和靜脈注射對白假絲酵母菌、煙曲霉菌、新型隱球菌也均有效。

目前臨床抗真菌藥物在應用中，容易出現耐藥性、半衰期長、不良反應多、患者耐受性不好等確定，因此需要提供更多可以解決上述一個或多個缺點的新型抗真菌藥物。

發明內容