[發明專利]伊馬替尼及其衍生物與成癮物質聯合用藥或復方制劑在預防、治療成癮及防治復吸中的應用

有效

• 申請號: 201910939100.3
• 申請日: 2019-09-30
• 公開（公告）號: CN112569355B
• 公開（公告）日: 2022-04-01
• 發明（設計）人: 李艷琴;朱世敏;張新宇;陳明珠
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/506;A61P25/36
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 彭勁松

本發明公開了伊馬替尼及其衍生物與成癮物質配比聯合用藥或復方制劑在預防、治療成癮及防治復吸中的應用。本發明用于藥物成癮和行為成癮治療的藥用制劑，包含了100?400mg/天劑量含量的甲磺酸伊馬替尼與成癮物質配比聯合給藥或復方給藥，及100?400mg/天劑量含量的甲磺酸伊馬替尼與成癮行為的環境線索或者物質線索配比聯合使用，可以預防成癮，防治復吸，同時減輕戒斷癥狀，徹底消除心癮。本發明利用大量動物實驗模型進行藥物藥效性和安全性評價，證明了組方或聯合用藥后藥效好和安全性高，為成癮治療一線藥物臨床應用提供一種新的組合物或聯合用藥制劑。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及伊馬替尼及其衍生物聯合成癮物質和成癮行為制備成復方或聯合制劑在預防、治療成癮及防治復吸中的應用。

背景技術

毒品問題是全球迫切解決的公共衛生問題，嚴重危害公共社會治安，“奧施康定”事件和“芬太尼”大案等鎮痛藥物濫用，給社會和患者帶來不可估量的后果。同樣，物質依賴如煙、酒成癮問題引發的重大疾病和傷亡事件層出不窮，神經精神藥物、鎮痛藥物成癮如“奧施康定事件”等嚴重限制了其應用，并為社會和患者帶來不可逆性不良后果。網癮、賭博、游戲成癮等行為成癮為人們生活帶來更多不良后果。藥物成癮可導致嚴重后果，但藥物濫用趨勢仍然日趨嚴峻，這背后的罪堪禍首是“癮”。任何物質或行為一旦成癮就很難戒掉，到目前為止全世界對此束手無策。眾所周知，戒癮難，無藥可治，死恢復燃。關鍵是“心癮”的控制和復吸預防目前缺乏有效藥物。

本發明是關于成癮藥物治療新藥的研發。一直以來，“一朝吸毒，十年戒毒，終生想毒”來形容戒毒難和終生治療的特點，本發明采用全新理念，發現戒毒和成癮治療特異有效的藥物甲磺酸伊馬替尼與成癮物質或成癮行為聯合使用或制備成復方在成癮治療中的很好效果，可望將一直束手無策、終身替代的成癮治療實現療程式治愈，并可預防復吸，為戒毒和成癮治療提供了一套完整有效的藥物治療體系。

伊馬替尼或衍生物甲磺酸伊馬替尼，也稱格列衛(Gleevec或STI571)，是一種苯氨嘧啶的衍生物，由瑞士諾華公司研制應用于慢性粒細胞性白血病(CML)，于2001年美國FDA批準上市，被稱為人類第一個分子靶向腫瘤生成機制的抗癌新藥，故被“Science”雜志評論為里程碑式的發現，與人類基因工程等并列為2001年世界10大科技突破之一。目前，據Therapeutic Target Database(TTD)記載伊馬替尼的靶標主要為原癌基因c-Abl、干細胞因子受體c-Kit、血小板衍生生長因子受體，原癌基因c-Abl存在于慢性粒細胞白血病和急性淋巴性白血病等腫瘤，血小板衍生生長因子受體主要存在于結締組織和血管，在組織損傷與修復中起重要作用。成癮患者是正常機體，除了神經系統病理改變外，沒有腫瘤和組織的損傷。因此，伊馬替尼作用靶點主要是c-Kit，作用于原癌基因c-Abl和血小板衍生生長因子受體的效應弱。前期我們所申請專利CN 105974131 A和CN 106074555 A已經報道，急性嗎啡給藥后檢測到伏隔核中c-Kit會被激活，并且大鼠活動量會增加，而給予c-kit抑制劑伊馬替尼及其衍生物后，可防止嗎啡條件位置偏愛和敏化的形成，并能阻斷成癮記憶再鞏固防治戒斷后的復燃等，從而證實c-Kit可作為潛在預防和治療成癮及戒斷后復吸的靶標，而伊馬替尼及其衍生物能特異性針對c-Kit起效防治成癮和戒斷后復吸，可作為成癮防治的藥物。

為了解決臨床成癮的問題，本發明在此前我們所申請專利(CN 105974131 A和CN106074555 A)“c-kit作為藥物成癮治療靶點的應用”和“伊馬替尼及其衍生物在治療成癮中的新用途”的基礎上，提出實質性進步的新技術，即采用新劑量范圍、新干預范式、新配比和新作用機制。本發明中使用的甲磺酸伊馬替尼劑量(100mg-400mg/天/70kg)在臨床使用過程中少有副作用發生，處于臨床使用安全劑量范圍內，具有很好的臨床有效性與安全性，可廣泛應用于臨床各類急慢性患者合并成癮的治療，解決目前臨床成癮面臨的瓶頸問題。針對現有研究基礎，本發明具有實質性進步和區別有以下幾點：