[發(fā)明專利]CHRNA4在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201910939096.0
• 申請日: 2019-09-30
• 公開（公告）號: CN110646621B
• 公開（公告）日: 2022-07-01
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王麗蕊;高穎生;潘楚玥;劉俊
• 申請（專利權(quán)）人: 中國藥科大學(xué)
• 主分類號: G01N33/68
• 分類號: G01N33/68;G01N33/576;A61K45/00;A61P1/16
• 代理公司: 南京經(jīng)緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 黃欣

本發(fā)明利用高脂高糖飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，簡稱NASH）小鼠揭示了CHRNA4可作為NASH的潛在治療靶點，并證實了其拮抗劑鹽酸洛貝林對NASH的治療作用，為治療NASH提供了新途徑。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是CHRNA4在制備治療非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease，簡稱NAFLD)在全世界的發(fā)病率逐年上升，已經(jīng)成為兒童和成年人中最常見的的肝臟疾病之一。非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，簡稱NASH)是非酒精性肝臟脂肪變(NAFL)進一步發(fā)展的形式，伴隨有肝細胞損傷及肝臟炎癥，進而可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化，增加肝癌以及其他肝臟相關(guān)死亡的風(fēng)險。NASH正在成為肝移植的最主要誘因，并且尚無有效藥物。因此，探索潛在的治療靶點，開發(fā)有效的藥物治療手段成為當務(wù)之急。

煙堿型乙酰膽堿受體(non-neuronal nicotinic acetylcholine receptors，簡稱nAChR)是一類配體門控離子通道，廣泛分布于全身的神經(jīng)和非神經(jīng)細胞中。nAChR通常以5個亞基組成同源或異源五聚體的形式存在，然而目前，人們對nAChR在非神經(jīng)系統(tǒng)中的病理生理學(xué)功能了解甚少。

CHRNA4是構(gòu)成nAChR的最常見的亞基之一，其在神經(jīng)系統(tǒng)中的功能已有廣泛研究。美國FDA已有關(guān)于CHRNA4拮抗劑洛貝林治療冰毒依賴的臨床試驗(NCT00439504)。CHRNA4是注意力缺陷/多動障礙的重要影響因素，有臨床研究將其作為注意力缺失/多動障礙的診斷和治療靶點。同時，CHRNA4被認為是影響尼古丁依賴的關(guān)鍵基因，CHRNA4的拮抗劑洛貝林也曾被廣泛應(yīng)用于治療煙癮。在中國，鹽酸洛貝林作為一種呼吸興奮劑，臨床上主要用于各種原因引起的中樞性呼吸抑制，常用于新生兒窒患，一氧化碳中毒、阿片中毒等。但是CHRNA4在非神經(jīng)系統(tǒng)中的功能以及非神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用尚無深入研究。

發(fā)明內(nèi)容

解決的技術(shù)問題：本發(fā)明針對目前NASH臨床治療手段不足的問題，提供了CHRNA4作為靶點在篩選非酒精性脂肪性肝炎治療藥物、制備非酒精性脂肪性肝炎治療藥物或制備非酒精性脂肪性肝炎診斷藥物中的應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

CHRNA4在篩選非酒精性脂肪性肝炎治療藥物、制備非酒精性脂肪性肝炎治療藥物或制備非酒精性脂肪性肝炎診斷藥物中的應(yīng)用。

進一步地，所述藥物可以為小分子化合物，抗體藥，蛋白，核酸分子，多肽，脂類，碳水化合物。

CHRNA4拮抗劑在制備治療或預(yù)防非酒精性脂肪性肝炎藥物中的應(yīng)用。

進一步地，所述CHRNA4拮抗劑為鹽酸洛貝林、芐索氯銨、Dihydro-β-erythroidine、亞硝基降煙堿、異戊巴比妥、苯巴比妥、金雀花堿或美加明。

有益效果：本發(fā)明首次揭示了靶向抑制CHRNA4是NASH潛在的治療手段，并證實鹽酸洛貝林能夠有效緩解NASH，減輕肝臟脂質(zhì)沉積、炎癥及纖維化，從而可用于NASH治療。

附圖說明

圖1為實施例1中利用qPCR檢測HFD和HFFD模型中CHRNA4和CHRNB2的基因表達水平。

圖2為實施例1中利用免疫熒光檢測人肝臟樣本中CHRNA4的蛋白表達水平。

圖3為實施例1中肝臟過表達CHRNA4的HFD模型小鼠體內(nèi)ALT和AST水平。

圖4為實施例1中肝臟過表達CHRNA4的HFFD模型小鼠體內(nèi)ALT和AST水平。