[發明專利]一種基于微流控的高通量結晶條件篩選方法

在審

• 申請號: 201910926021.9
• 申請日: 2019-09-27
• 公開（公告）號: CN110687069A
• 公開（公告）日: 2020-01-14
• 發明（設計）人: 周建華;蘇振寧;何金栩;周培培
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: G01N21/3563
• 分類號: G01N21/3563;G01N21/84;G01N23/207
• 代理公司: 44102 廣州粵高專利商標代理有限公司
• 代理人: 陳衛;禹小明

本發明公開了一種基于微流控的高通量結晶條件篩選方法，包括以下步驟，S1、將PDMS和交聯劑的混合物，倒入清潔后的模具中，抽真空后，加熱固化，將固化后的PDMS從模具中剝離，并粘貼在基板上，加熱固化，得到微流控芯片；S2、待結晶物、溶劑和反溶劑混合均勻輸出分散相，將微流控芯片的通道分別灌注連續相和分散相，在若干結晶條件下生成含有晶體的液滴；S3、收集含有晶體的液滴；S4、識別晶體形貌，根據晶體形貌篩選出對應的結晶條件；微流控芯片可作為微反應器，具有高通量處理、反應迅速、試劑消耗少、操作靈活、自動化和集成化等優點。

技術領域

本發明涉及結晶技術領域，更具體地，涉及一種基于微流控的高通量結晶條件篩選方法。

背景技術

藥物晶體，是藥物在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子間成鍵方式發生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構；同一藥物的不同晶型在溶解度、溶出速率、穩定性、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的生物利用度及療效；該現象在口服固體制劑方面表現得尤為明顯；同時，在制藥工業高效生產過程中，藥物結晶起著至關重要的純化作用，因此，探討藥物在不同結晶條件下形成的晶體進而篩選出適合臨床應用的藥物晶型是非常有必要的。

然而，受制于藥物種類的多樣性、藥物有機分子在二維/三維空間排列的靈活性和晶體形成條件的復雜性，傳統的藥物晶體篩選方法不但耗費大量的人力物力時間成本，還需巨大的試藥消耗量與及復雜的篩選工藝。

微流控技術，以其樣品及試劑用量少、集成度高、能耗低、反應速度快、成本低且可提供大規模反應等特點得到廣泛的認可和應用；將高通量篩選技術引入到微流控技術，在探討藥物在不同影響條件形成晶體中可扮演著重要的角色，但是傳統的微流控技術引入藥物晶體表征手段的同時，需要人為處理大量的表征數據，無疑增加結果分析的難度。

發明內容

本發明的主要目的在于克服上述不足之處，提供一種基于微流控的高通量結晶條件篩選方法。

本發明的技術方案為：

本發明提供的一種基于微流控的高通量結晶條件篩選方法，包括以下步驟，

S1、將PDMS和交聯劑的混合物，倒入清潔后的模具中，抽真空后，加熱固化，將固化后的PDMS從模具中剝離，并粘貼在基板上，加熱固化，得到微流控芯片；

S2、待結晶物、溶劑和反溶劑混合均勻輸出分散相，將微流控芯片的通道分別灌注連續相和分散相，在若干結晶條件下生成含有晶體的液滴；

S3、收集含有晶體的液滴；

S4、識別晶體形貌，根據晶體形貌篩選出對應的結晶條件。

進一步的，所述步驟S1中，PDMS和交聯劑的質量比為10：1或5：1。

進一步的，所述步驟S1中，加熱固化的溫度為60 ℃-100 ℃，時間為1 h-6 h。

進一步的，所述步驟S2中，溶劑包括乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、正丁醇、乙酸乙酯或乙醚。

進一步的，所述步驟S2中，反溶劑包括純水、二氯甲烷、氯仿、溴乙烷、甲苯、四氯化碳、正辛烷、正己烷或異辛烷。

進一步的，所述步驟S2中，連續相包括二甲基硅油、聚二甲基硅氧烷、液體石蠟或礦物油，其中，連續相可加入或不加入一定體積比的表面活性劑。

進一步的，所述步驟S2中，結晶條件包括待結晶物濃度、溶劑和反溶劑的配比、溶劑、pH、結晶溫度、結晶時間或雜質。

進一步的，所述步驟S3中，通過陣列微坑或微通道收集含有晶體的液滴。

進一步的，所述步驟S4中，利用光學顯微鏡、X射線衍射光譜、差示掃描量熱儀法、熱重分析或紅外光譜識別液滴的晶體形貌。