[發(fā)明專利]一種頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910921252.0
• 申請日: 2019-09-27
• 公開（公告）號: CN110627813A
• 公開（公告）日: 2019-12-31
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 賈永兵;譚勝連;文青
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州白云山天心制藥股份有限公司
• 主分類號: C07D501/04
• 分類號: C07D501/04;C07D501/12;C07D501/34
• 代理公司: 44227 廣州三辰專利事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 范欽正

本發(fā)明涉及一種頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體的制備方法，屬于醫(yī)藥企業(yè)藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和安全性研究，它公開了步驟(1)：在非質(zhì)子性、質(zhì)子性溶劑中，頭孢呋辛酯在紫外光催化作用下產(chǎn)生頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體和頭孢呋辛酯的混合物；步驟(2)：將步驟(1)得到的頭孢呋辛酯及其甲氧異構(gòu)體的混合物通過反相C18柱制備液相色譜純化制備，純化的色譜條件為水/甲醇＝40/60，流速40ml/min，紫外檢測波長為230nm，然后萃取，干燥，濃縮即得頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體。本發(fā)明，反應(yīng)操作簡單，條件溫和，產(chǎn)物純度高，所得的頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體可作為標(biāo)準(zhǔn)品應(yīng)用在頭孢呋辛酯原料藥和制劑的質(zhì)量控制。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體的制備方法。

技術(shù)背景

頭孢呋辛是葛蘭素史克公司研發(fā)的一個頭孢類抗生素，1988年首次在美國上市，1996年專利到期，做為第二代口服頭孢菌素，該藥品的脂溶性強，口服吸收良好；頭孢呋辛酯為頭孢呋辛的酯化物，在體內(nèi)水解后釋出頭孢呋辛而發(fā)揮其抗菌活性；后者抗菌譜廣、抗菌作用強，對內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。頭孢呋辛酯的抗菌活性甚低，口服吸收3-4分鐘后在腸粘膜和門脈循環(huán)中被非特異性酯酶迅速水解，釋放出頭孢呋辛而發(fā)揮其抗菌作用，因此頭孢呋辛酯的抗菌譜與抗菌活性與頭孢呋辛相同。臨床上主要用于敏感菌所致輕、中度呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染和淋病等。

由于7-位側(cè)鏈上的甲氧亞胺肟偏向呋喃環(huán)端，“頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體”與“頭孢呋辛酯”相比，其藥效相距甚遠(yuǎn)。因此在原料藥和制劑生成過程中，對頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體進行控制是必須的。在頭孢呋辛酯質(zhì)量研究中，頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體作為藥物雜質(zhì)進行控制研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡單、條件溫和，制備頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體的方法。

對于具有亞胺肟基結(jié)構(gòu)片段的頭孢類抗生素制劑，在紫外光照下，大多都可以產(chǎn)生0.1％-2％的反式異構(gòu)體。2％反式異構(gòu)體在質(zhì)量控制中屬于雜質(zhì)水平很高的概念，但是如果用于制備獲得反式異構(gòu)體純的干品，2％反式異構(gòu)體又屬于含量水平很低的概念，如果從2％的水平去純化富集，需要花費大量的人力物力，這顯然不是一個好的辦法。

本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，頭孢呋辛酯固體粉末在紫外光照下，產(chǎn)生的甲氧異構(gòu)體含量很低，只有2％左右，而且耗時長，需要5-7天。頭孢呋辛酯在水溶液中進行紫外光照破壞，產(chǎn)生的甲氧異構(gòu)體含量低，且會出現(xiàn)很多其他雜質(zhì)，增大分離純化的難度。只有將頭孢呋辛酯溶解分散于有機溶劑中，可以在很短時間內(nèi)產(chǎn)生25-50％的甲氧異構(gòu)體，而且其他雜質(zhì)也很少，方便隨后的分離純化操作。

本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，有機溶劑中頭孢呋辛酯的濃度對紫外光照破壞產(chǎn)生甲氧異構(gòu)體的效果也有影響，當(dāng)濃度大于0.5g/ml時，甲氧異構(gòu)體的含量急劇下降，只有5-15％左右。當(dāng)濃度為0.1g/ml時，光照產(chǎn)生的甲氧異構(gòu)體含量最高，約有50％左右。

本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，非質(zhì)子性溶劑如乙酸乙酯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙腈、二氯甲烷、丙酮，質(zhì)子性溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油都可以用于溶解頭孢呋辛酯產(chǎn)生純度水平高的甲氧異構(gòu)體。二氯甲烷體系，光照破壞產(chǎn)生的頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體含量在上述有機溶劑中，最少。質(zhì)子性溶劑的乙二醇、丙二醇、甘油體系光照破壞產(chǎn)生的頭孢呋辛酯甲氧亞胺異構(gòu)體純度在45-50％。

本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)，光照時間要適當(dāng)。時間太短，頭孢呋辛酯原料破壞不夠，產(chǎn)生的甲氧異構(gòu)體較少。時間太長，頭孢呋辛酯和甲氧異構(gòu)體會被破壞產(chǎn)生許多其他雜質(zhì)，造成分離純化困難。當(dāng)甲氧異構(gòu)體產(chǎn)生一定量后，延長光照時間并不會繼續(xù)增大，反而會因為時間的延長，破壞掉已經(jīng)產(chǎn)生的甲氧異構(gòu)體。