[發明專利]四氫呋喃型木脂素化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201910886266.3
• 申請日: 2019-09-19
• 公開（公告）號: CN110511194B
• 公開（公告）日: 2021-03-05
• 發明（設計）人: 宋少江;黃肖霄;李雙雙;徐志勇
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: C07D307/12
• 分類號: C07D307/12;A61K31/341;A61P25/28
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及四氫呋喃型木脂素類化合物及其制備方法和應用，具體涉及從藥用植物白英全草中分離得到的5個具有相同平面結構的四氫呋喃型木脂素，包括兩對對映異構體和一個內消旋體，及其在制備抗阿爾茨海默癥(AD)藥物方面的應用。所述的化合物結構如下：

技術領域：

本發明屬于醫藥技術領域，涉及四氫呋喃型木脂素類化合物及其制備方法和應用，具體涉及從藥用植物白英全草中分離得到的5個具有相同平面結構的四氫呋喃型木脂素，包括兩對對映異構體和一個內消旋體，及其在制備抗阿爾茨海默癥(AD)藥物方面的應用。

背景技術：

白英(Solanum lyratum Thunb.)為茄科茄屬多年草質藤本，全草及根入藥，其產于甘肅、陜西、山西、河南、山東諸省。日本、朝鮮、中南半島也有分布。白英味苦、微寒、有小毒，其藥用歷史久遠，最早見于《神農本草經》記載，列為上品，為傳統中藥。白英具有清熱利濕、解毒消腫、抗癌等功能，主治感冒發熱、黃疸型肝炎、膽囊炎、膽石癥、子宮糜爛、腎炎水腫等癥，臨床上用于治療各種癌癥，尤其對子宮頸癌、肺癌、聲帶癌等有一定療效。

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)：又叫老年性癡呆，是一種常見的中樞神經系統變性疾病，主要表現為漸進性記憶障礙、認知功能障礙、人格改變及語言障礙等神經精神癥狀，嚴重影響社交、職業與生活功能。逐漸發生的記憶障礙(memory impairment)或遺忘是AD的重要特征或首發癥狀。AD的病因及發病機制尚未闡明，特征性病理改變為β淀粉樣蛋白沉積形成的細胞外老年斑和tau蛋白過度磷酸化形成的神經細胞內神經原纖維纏結，以及神經元丟失伴膠質細胞增生等。本發明選用的AD實驗模型為MPP⁺誘導的SH-SY5Y細胞模型。1-甲基-4-苯基吡啶離子(MPP⁺)是1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)的活性代謝產物，能產生對中腦黑質多巴胺能神經元的選擇性破壞作用，從而發揮其誘導AD的毒性作用。

發明內容：

本發明涉及五種從茄科茄屬植物白英(Solanum lyratum Thunb.)中分離得到的四氫呋喃型木脂素類化合物，結構如下：

本發明包括如下制備技術方案：

利用白英全草制備四氫呋喃型木脂素類化合物的方法，包括如下步驟：

(1)取干燥的白英全草以70-80％乙醇加熱回流提取2-3次，合并提取液濃縮得浸膏；

(2)步驟(1)得到的浸膏依次用乙酸乙酯和正丁醇以1:1-1:1.5的體積比進行萃取，萃取3-4次；

(3)步驟(2)所得乙酸乙酯層和正丁醇層干浸膏分別經硅膠柱色譜，均以二氯甲烷-甲醇系統(50:1-1:1)進行快速梯度洗脫，經硅膠薄層檢識兩層餾分進行合并后共得到6個餾分A、B、C、D、E、F。

餾分A經ODS柱色譜，以乙醇-水系統20％-90％進行梯度洗脫，經薄層檢識和自動分析HPLC分析合并后進一步得到了四個組分A₁、A₂、A₃、A₄。

所得組分A₃經硅膠柱色譜以石油醚-乙酸乙酯系統15:1-0:1進行梯度洗脫，共得到30份樣品，后經薄層檢識和HPLC分析進行合并得到7個組分3.1-3.7。

利用制備HPLC對組分3.7以60-62％的甲醇-水系統進行分離，得到了3.7.1-3.7.6。

利用半制備HPLC對3.7.1以乙腈-水系統50％-55％進行洗脫，得到了化合物2和3，并利用相同方法，對3.7.2進行分離得到了化合物1。