[發明專利]一種吲哚取代的二氫異喹啉化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 201910878350.0
• 申請日: 2019-09-18
• 公開（公告）號: CN110483481B
• 公開（公告）日: 2022-09-16
• 發明（設計）人: 趙云輝;余雅君;劉立華;周智華
• 申請（專利權）人: 湖南科技大學
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61P35/00;A61P3/10
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本發明公開了一種吲哚取代的二氫異喹啉化合物及其制備方法和應用。該吲哚取代的異喹啉化合物如式I所示，其中R¹為氫、鹵素原子、烷基，R²為芳基、烷基基團，R³與R⁴為氫、鹵素原子、烷基或烷氧基。本發明通過1步反應合成目標產物，合成方法簡潔、快速，且目標化合物收率較高，為進一步研究式I化合物或相關化合物提供了必要基礎。本發明的化合物對人類腫瘤細胞具有良好的抑制作用，在生物醫藥領域具有實際的應用價值。I。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種吲哚取代的二氫異喹啉化合物及其制備方法，以及該類化合物作為一類新的抗腫瘤藥物先導化合物的應用。

背景技術

2014年年初發布的《世界癌癥報告》指出，每年全球有420萬人死于癌癥，每5名男性和每6名女性，就有1人在75歲之前患癌。癌癥是起源于上皮組織的惡性腫瘤，盡管其診斷和治療技術已取得了很大的進步，但仍然是致死疾病的三大主因之一，并且給人類社會帶來巨大的精神與經濟壓力。目前，化療、手術治療、放射治療已成為治療惡性腫瘤不可或缺的重要手段。在過去的幾十年中，人們在研發癌癥化療試劑先到化合物方面做了非常多的工作，并且有多種化合物也已被證明具有良好的治療效果。1974年，Naphthyridinomycin化合物被分離出來，并且表現出很好的抗癌療效，自此，異喹啉化合物作為一類特殊的生物堿而被應用于抗腫瘤研究中，并且被作為先導化合物不斷開發出新的衍生物。

異喹啉及其衍生物廣泛分布于自然界中，其骨架結構是具有生物活性的化合物必備的結構單位。其在醫藥、化工領域，異喹啉類生物堿發揮著極為重要的作用，其生物活性廣泛，如抗腫瘤、抗菌、鎮痛、調節免疫功能、抗血小板凝集、抗心律失常、降壓等，特別是在抗腫瘤和心血管疾病領域有良好的作用，如klucpfel等人從Streptomyces Iusitanus中分離的到的天然產物naphthriydinomycin被證實具有抗腫瘤活性。而從黃連等植物中提取的原小檗堿對心血管疾病有較好的作用。因此，異喹啉這類具有潛在生理或藥理活性的氮雜化合物的合成便成為了科研人員研究的熱點。

吲哚取代的二氫異喹啉化合物引進了吲哚與異喹啉兩個特殊的結構單元，將會具有不可預料的潛在生物活性。吲哚取代的異喹啉肼鹽化合物已有報道，但是裸露的肼基會具有較大的細胞毒性，不適合應用于藥物研發中。而其它合成異喹啉的化合物的方法基本上都需要使用過渡金屬催化劑，存在污染環境以及殘留的風險。因此，開發一種簡潔、高效構建吲哚取代的異喹啉化合物庫的方法，并系統研究這些化合物的抗腫瘤活性，對于開發自主知識產權藥物具有重要的科學意義與應用價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種吲哚取代的二氫異喹啉化合物及其合成方法。

本發明的吲哚取代的二氫異喹啉化合物，具有一定的抗癌活性，可以做為潛在的抗腫瘤藥物或是做為抗糖尿病的候選藥物，如式I所示：

I

其中，其中，R¹為氫、鹵素原子或烷基，R²為芳基、脂肪烷烴，R³與R⁴為氫、鹵素原子、烷基或烷氧基。

上述的吲哚取代的異喹啉化合物的合成方法，包括如下步驟：

取鄰炔基醛化合物1、胺2，吲哚化合物3，溶于有機溶劑中，所述化合物1、2、3的物質的量之比為1：1-2：0.5-1.5， 20-100℃下反應，TLC檢測反應進程，待反應完全，停止反應，將反應物冷卻至室溫，過濾掉后留濾液，并減壓旋蒸除去溶劑，殘留物進行柱層析，得到式I所示的目標產物；