[發明專利]檢測腫瘤新生抗原多肽的方法和裝置

有效

• 申請號: 201910878145.4
• 申請日: 2019-09-17
• 公開（公告）號: CN110706747B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 周濤;陳利斌;郭璟;樓峰;曹善柏
• 申請（專利權）人: 北京橡鑫生物科技有限公司;天津橡鑫生物科技有限公司;北京橡鑫醫學科技有限公司
• 主分類號: G16B20/50
• 分類號: G16B20/50;G16B30/10
• 代理公司: 北京康信知識產權代理有限責任公司 11240
• 代理人: 路秀麗

本發明提供了一種檢測腫瘤新生抗原多肽的方法和裝置。該方法包括：獲取腫瘤組織的體細胞突變和胚系突變；利用腫瘤對照血細胞樣本的測序數據進行HLA分型，獲得HLA分型結果；利用HLA分型結果對體細胞突變和胚系突變進行新生抗原多肽預測，得到候選新生抗原多肽；對候選新生抗原多肽進行打分排序，得分最高的即為新生抗原多肽。通過獲取包括兩部分來源的突變之和進行新生抗原多肽預測，突變的來源更全面，預測的結果也相對更準確。對預測的候選新生抗原多肽進行了打分排序，并將得分最高的后續新生抗原多肽作為新生抗原多肽，這樣便于獲得更準確的新生抗原多肽，進而提高后續免疫治療用藥的指導意義。

技術領域

本發明涉及基因測序數據分析領域，具體而言，涉及一種檢測腫瘤新生抗原多肽的方法和裝置。

背景技術

近年來，腫瘤免疫治療持續升溫，新的臨床試驗不斷獲得捷報，有效緩解率及治愈率均有大幅提升，而準確快速的腫瘤新生抗原檢測是最為基礎且重要的工作。

目前，對于腫瘤新生抗原的檢測方法主要是基于腫瘤與正常組織的全外顯子數據，利用 GATK進行體細胞變異檢測，對檢測結果使用NetMHCpan進行預測MHC-I結合能力。該方法具有不完整性，且檢測的腫瘤新生抗原沒有優劣順序，給后續免疫治療試驗帶來較大困擾。

發明內容

本發明的主要目的在于提供一種檢測腫瘤新生抗原多肽的方法和裝置，以解決現有技術中對腫瘤新生抗原的檢測結果不完整、不準確的問題。

為了實現上述目的，根據本發明的一個方面，提供了一種檢測腫瘤新生抗原多肽的方法，該方法包括：獲取腫瘤組織的體細胞突變和胚系突變；利用腫瘤對照血細胞樣本的測序數據進行HLA分型，獲得HLA分型結果；利用HLA分型結果對體細胞突變和胚系突變進行新生抗原多肽預測，得到候選新生抗原多肽；對候選新生抗原多肽進行打分排序，得分最高的即為新生抗原多肽。

進一步地，在利用HLA分型結果對體細胞突變和胚系突變進行新生抗原多肽預測之前，方法還包括：將體細胞特異突變與胚系突變合并，并采用VEP進行注釋，獲取各突變所在基因、轉錄本及導致變化的多肽片段。

進一步地，對體細胞突變和胚系突變進行新生抗原多肽預測包括：對體細胞突變和胚系突變中每一個突變所導致變化的多肽片段進行MHC親和力測試并打分，得到每個多肽片段的加和打分；其中，MHC親和力 測試包括：(1)采用為9～11個氨基酸長度的多肽片段：(2) 采用多個不同位置的多肽片段；(3)采用多種親和力測試方法：測試方法包括如下至少之一：MHCflurry、MHCnuggetsI、MHCnuggetsII、NNalign及NetMHC。

進一步地，MHC親和力 測試還包括以下至少之一：(4)采用多個轉錄本的多肽片段；(5) 采用多種不同的HLA分型。

進一步地，對候選新生抗原多肽進行打分排序包括：對候選新生抗原多肽中每個多肽片段的加和打分進行排序，得分最高的即為新生抗原多肽。

進一步地，利用腫瘤對照血細胞樣本的測序數據進行HLA分型，獲得HLA分型結果包括：將腫瘤對照血細胞樣本的測序數據與IMGT/HLA數據庫中已知的HLA等位基因進行序列比對，得到比對矩陣；對比對矩陣進行合并刪除整理，得到整理矩陣；采用最優化問題算法對整理矩陣進行處理，獲得HLA分型結果。

進一步地，比對矩陣包括多個列和多個行，多個列為所有的HLA類型，多個行為所有的 reads，對比對矩陣進行合并刪除整理包括：將相同的行合并，得到一個權重行；對任意兩列a 列和b列，如果b列完全包含a列的reads，且b列還包含不同于a列的reads的其他reads，則刪除a列。

進一步地，采用ILP最優化算法，對整理矩陣求解，獲得HLA分型結果。

進一步地，采用Optitype軟件將腫瘤對照血細胞樣本的測序數據與IMGT/HLA數據庫中已知的HLA等位基因進行序列比對，得到比對矩陣。