[發明專利]一種殼聚糖接枝溫敏材料雙重敏感載藥納米顆粒及其制備方法

在審

• 申請號: 201910866727.0
• 申請日: 2019-09-12
• 公開（公告）號: CN110507664A
• 公開（公告）日: 2019-11-29
• 發明（設計）人: 朱利民;陳霞;牛世偉;張雪靜
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K9/19;A61K9/50;A61K47/36;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y30/00;B82Y40/00;A61K31/56
• 代理公司: 31233 上海泰能知識產權代理事務所
• 代理人: 黃志達;魏峯<國際申請>=<國際公布>=

本發明涉及一種殼聚糖接枝溫敏材料雙重敏感載藥納米顆粒及其制備方法，所述納米顆粒為殼聚糖通過RAFT聚合法接枝N?乙烯基己內酰胺NVCL，并同時負載阿霉素DOX和齊墩果酸OA。本發明自組裝的納米顆粒具有溫度/pH雙重敏感的特點，可以響應腫瘤較正常細胞溫度較高、pH較低的微環境，有效達到化療藥物緩釋的目的。

技術領域

本發明屬于載藥納米材料領域，特別涉及一種殼聚糖接枝溫敏材料雙重敏感載藥納米顆粒及其制備方法。

背景技術

腫瘤已經成為人類疾病中最難攻克之一，目前，針對腫瘤的治療有手術切除、化療、放療、光熱治療、基因治療、免疫治療等，以及多種治療方式協同治療，化療是傳統治療方式中的一種，作為腫瘤治療中不可忽視的一種治療方式，化療仍然面臨許多難以解決的問題，比如，化療藥物疏水、單一藥物治療效果不明顯、耐藥性、藥物突釋等問題。為了解決上述一些問題，可以根據腫瘤微環境的特點從藥物輸送載體來著手解決。腫瘤組織相對于正常細胞具有許多不同的特點，可以設計出響應腫瘤微環境的藥物輸送載體。

納米技術的快速發展，對于細胞內精準靶向給藥起到了至關重要的作用，并且在實際應用過程中有很理想的效果。根據腫瘤微環境的特點設計出的納米級別的藥物載體，可以根據增強滲透與滯留(EPR)效應精準到達腫瘤組織部位，利用腫瘤微環境的特點，使藥物載體的結構發生一定改變，可以有效釋放化療藥物，殺傷腫瘤細胞，減少化療藥物對正常細胞的毒副作用。

殼聚糖(CS)是自然界中廣泛存在的一種碳水化合物，它是一種具有pH敏感性、良好組織相容性、良好血液相容性、安全無毒、可降解的生物材料，它已被廣泛用于醫藥、食品、化工、生化和水處理等多個領域。聚N-乙烯基己內酰胺(PNVCL)具有溫度敏感性，它的低臨界相轉變溫度(LCST)與人體溫度接近，利用這兩種材料可以制備出同時具有溫度與pH響應的共聚物納米顆粒載體，可以有效響應腫瘤微環境，達到藥物緩釋的作用。齊墩果酸(OA)不但可以誘導多種癌細胞的凋亡，還對腫瘤新生血管具有抑制作用。藥物載體負載兩種化療藥物可以解決單一化療藥物治療效果不顯著、化療藥物水溶性差等問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種殼聚糖接枝溫敏材料雙重敏感載藥納米顆粒及其制備方法，該方法解決了藥物載體同時負載兩種化療藥物且同時具備溫度/pH雙重敏感的技術問題。

本發明提供了一種殼聚糖接枝溫敏材料雙重敏感載藥納米顆粒，所述納米顆粒為殼聚糖通過RAFT聚合法接枝N-乙烯基己內酰胺NVCL，并同時負載阿霉素DOX和齊墩果酸OA。

本發明還提供了一種殼聚糖接枝溫敏材料雙重敏感載藥納米顆粒的制備方法，包括：

(1)將乙酰化的殼聚糖N-CS通過RAFT聚合得到N-CS-RAFT，然后接枝溫敏性材料NVCL，得到乙酰化的殼聚糖接枝共聚物納米顆粒N-CS-g-PNVCL，去乙酰化，得到殼聚糖接枝共聚物納米顆粒CS-g-PNVCL；

(2)將阿霉素DOX溶液和齊墩果酸OA溶液加入CS-g-PNVCL溶液中，磁力攪拌，透析，冷凍干燥，即得殼聚糖接枝溫敏材料雙重敏感載藥納米顆粒，記作CS-g-PNVCL/DOX@OA。

所述步驟(1)中N-CS-RAFT的制備步驟如下：

首先將殼聚糖乙酰化，得到乙酰化的殼聚糖N-CS；取N-CS溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，同時按先后順序加入2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸(DDACT)，N,N’-二環己基碳酰亞胺(DCC)，對二甲氨基吡啶(DMAP)，磁力攪拌，加冰水透析后凍干得到N-CS-RAFT粉末。

所述步驟(1)中接枝溫敏性材料NVCL的方法如下：