[發(fā)明專利]作為急性缺血性中風(fēng)的治療劑的多酚衍生物化合物6-CEPN

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201910852701.0
• 申請日: 2019-09-10
• 公開（公告）號: CN110882240A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈劍剛;王明福;馮靖涵;鄧瑞霞;杜巧輝
• 申請（專利權(quán)）人: 香港大學(xué)
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/366;A61K31/4152;A61K38/12;A61K38/48;A61P9/10;A61P25/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 牟科;鄒宗亮

新的類黃酮衍生物化合物6?CEPN可通過減弱過氧亞硝基介導(dǎo)的線粒體自噬來保護(hù)腦免受缺血/再灌注(I/R)損傷。急性缺血性中風(fēng)的梗死體積和神經(jīng)功能損害評分通過6?CEPN得以顯著改善。發(fā)現(xiàn)6?CEPN在腦I/R損傷期間抑制過量的線粒體自噬激活，伴隨著減少過氧亞硝基的產(chǎn)生。具體而言，6?CEPN以劑量依賴性方式抑制線粒體級分中LC3?II/I和Drp1表達(dá)的比例，以及iNOS和NADPH氧化酶亞基p47phox的蛋白表達(dá)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明的主題提供了用于急性缺血性中風(fēng)的方法和治療劑。

背景技術(shù)

急性缺血性中風(fēng)(AIS)是導(dǎo)致死亡和殘疾的毀滅性原因，取決于從缺血發(fā)作到治療的時間，受影響的腦區(qū)域及其大小。盡管進(jìn)行了數(shù)十年的研究，但目前還沒有能夠刺激中風(fēng)患者神經(jīng)功能恢復(fù)的藥物療法獲批(Endres，Engelhardt等人，2008)。組織纖溶酶原激活劑(t-PA)是臨床治療中唯一被批準(zhǔn)和廣泛使用的藥物。

許多藥理學(xué)藥物，如依替巴肽(eptifbatide)(Adeoye等，2015)，瑞替普酶(Qureshi等，2005)，洛伐他汀(Elkind等，2009)，粒細(xì)胞集落刺激因子(Shyu等，2006)，依達(dá)拉奉(Wada等，2014)和乙醇咖啡因(caffeinol)(Martin-Schild等，2009)已經(jīng)用于AIS的臨床試驗，通過減少缺血損傷和增強功能恢復(fù)。此外，藥理學(xué)研究的結(jié)果表明，多種機制造成不同方面的中風(fēng)損傷，因此在開發(fā)中風(fēng)藥物治療中必須靶向幾種機制以提供最佳的功能恢復(fù)。

發(fā)明內(nèi)容

以下給出簡要的發(fā)明概述，以便對本發(fā)明的一些方面提供基本理解。該概述不是本發(fā)明的完整綜述。其既不旨在鑒定本發(fā)明的關(guān)鍵或重要元素，也不旨在描繪本發(fā)明的范圍。相反，該概述的唯一目的是以簡要的形式呈現(xiàn)本發(fā)明的一些概念，作為在下文中呈現(xiàn)的更詳細(xì)說明的序言。

6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素(6-CEPN)是由柚皮素化學(xué)合成的新的黃酮類化合物。之前的研究表明，6-CEPN可以通過靶向COX-1預(yù)防結(jié)腸直腸癌(Li等，2014)。由于血小板抑制活性和抗氧化活性，6-CEPN也涉及對中風(fēng)的作用。

許多中風(fēng)研究主要集中在神經(jīng)元損傷和神經(jīng)保護(hù)的機制，如炎癥調(diào)節(jié)、血腦屏障保護(hù)、免疫反應(yīng)改善等方面。然而，隨著對中風(fēng)中自噬的深入了解，人們認(rèn)為靶向自噬或線粒體自噬的藥物可在中風(fēng)后有效減少損傷或維持功能恢復(fù)。

根據(jù)從缺血發(fā)作到治療的時間、受影響的腦區(qū)域和梗死大小，AIS是死亡和殘疾的毀滅性原因。在AIS病理過程中，血管再通經(jīng)常產(chǎn)生大量自由基，誘導(dǎo)再灌注損傷并加重腦損傷。過氧亞硝基(Peroxynitrite)，作為代表性的活性氮物質(zhì)(RNS)，是腦缺血/再灌注損傷期間的重要細(xì)胞毒性因子。有幾種藥物候選物進(jìn)入臨床試驗，用于改善中風(fēng)后的恢復(fù)，如依替巴肽和瑞替普酶。然而，這些藥物候選物在AIS中顯示出保護(hù)作用不足。與原始文獻(xiàn)/數(shù)據(jù)庫中現(xiàn)有藥物候選物(如依替巴肽、瑞替普酶、洛伐他汀、依達(dá)拉奉)的數(shù)據(jù)相比，6-CEPN通過改善RNS誘導(dǎo)的自噬/線粒體自噬，在動物研究中通過減少缺血損傷而顯示出對AIS更強的保護(hù)作用。最近，研究表明在AIS后改善自噬/線粒體自噬可以減少腦損傷并保護(hù)神經(jīng)功能，強調(diào)自噬/線粒體自噬可以成為缺血性中風(fēng)的潛在治療靶點。本發(fā)明公開了6-CEPN在動物研究中通過減少缺血損傷對AIS具有更強的保護(hù)作用。在此，證明了6-CEPN對腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用是通過調(diào)節(jié)過氧亞硝基介導(dǎo)的自噬/線粒體自噬。

總之，本發(fā)明的主題提供了治療缺血性中風(fēng)的新見解，其通過靶向過氧亞硝基介導(dǎo)的線粒體自噬，并且還提供了與溶栓治療組合的治療策略。

附圖簡述

圖1.腦缺血-再灌注損傷后6-CEPN顯著減少梗死體積并降低神經(jīng)功能損害評分。

圖2.6-CEPN在缺血再灌注腦中抑制過氧亞硝基的產(chǎn)生且減弱線粒體自噬水平。