[發明專利]作為急性缺血性中風的治療劑的多酚衍生物化合物6-CEPN

在審

• 申請號: 201910852701.0
• 申請日: 2019-09-10
• 公開（公告）號: CN110882240A
• 公開（公告）日: 2020-03-17
• 發明（設計）人: 沈劍剛;王明福;馮靖涵;鄧瑞霞;杜巧輝
• 申請（專利權）人: 香港大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/366;A61K31/4152;A61K38/12;A61K38/48;A61P9/10;A61P25/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 牟科;鄒宗亮

新的類黃酮衍生物化合物6?CEPN可通過減弱過氧亞硝基介導的線粒體自噬來保護腦免受缺血/再灌注(I/R)損傷。急性缺血性中風的梗死體積和神經功能損害評分通過6?CEPN得以顯著改善。發現6?CEPN在腦I/R損傷期間抑制過量的線粒體自噬激活，伴隨著減少過氧亞硝基的產生。具體而言，6?CEPN以劑量依賴性方式抑制線粒體級分中LC3?II/I和Drp1表達的比例，以及iNOS和NADPH氧化酶亞基p47phox的蛋白表達。

技術領域

本發明的主題提供了用于急性缺血性中風的方法和治療劑。

背景技術

急性缺血性中風(AIS)是導致死亡和殘疾的毀滅性原因，取決于從缺血發作到治療的時間，受影響的腦區域及其大小。盡管進行了數十年的研究，但目前還沒有能夠刺激中風患者神經功能恢復的藥物療法獲批(Endres，Engelhardt等人，2008)。組織纖溶酶原激活劑(t-PA)是臨床治療中唯一被批準和廣泛使用的藥物。

許多藥理學藥物，如依替巴肽(eptifbatide)(Adeoye等，2015)，瑞替普酶(Qureshi等，2005)，洛伐他汀(Elkind等，2009)，粒細胞集落刺激因子(Shyu等，2006)，依達拉奉(Wada等，2014)和乙醇咖啡因(caffeinol)(Martin-Schild等，2009)已經用于AIS的臨床試驗，通過減少缺血損傷和增強功能恢復。此外，藥理學研究的結果表明，多種機制造成不同方面的中風損傷，因此在開發中風藥物治療中必須靶向幾種機制以提供最佳的功能恢復。

發明內容

以下給出簡要的發明概述，以便對本發明的一些方面提供基本理解。該概述不是本發明的完整綜述。其既不旨在鑒定本發明的關鍵或重要元素，也不旨在描繪本發明的范圍。相反，該概述的唯一目的是以簡要的形式呈現本發明的一些概念，作為在下文中呈現的更詳細說明的序言。

6-C-(E-苯基乙烯基)-柚皮素(6-CEPN)是由柚皮素化學合成的新的黃酮類化合物。之前的研究表明，6-CEPN可以通過靶向COX-1預防結腸直腸癌(Li等，2014)。由于血小板抑制活性和抗氧化活性，6-CEPN也涉及對中風的作用。

許多中風研究主要集中在神經元損傷和神經保護的機制，如炎癥調節、血腦屏障保護、免疫反應改善等方面。然而，隨著對中風中自噬的深入了解，人們認為靶向自噬或線粒體自噬的藥物可在中風后有效減少損傷或維持功能恢復。

根據從缺血發作到治療的時間、受影響的腦區域和梗死大小，AIS是死亡和殘疾的毀滅性原因。在AIS病理過程中，血管再通經常產生大量自由基，誘導再灌注損傷并加重腦損傷。過氧亞硝基(Peroxynitrite)，作為代表性的活性氮物質(RNS)，是腦缺血/再灌注損傷期間的重要細胞毒性因子。有幾種藥物候選物進入臨床試驗，用于改善中風后的恢復，如依替巴肽和瑞替普酶。然而，這些藥物候選物在AIS中顯示出保護作用不足。與原始文獻/數據庫中現有藥物候選物(如依替巴肽、瑞替普酶、洛伐他汀、依達拉奉)的數據相比，6-CEPN通過改善RNS誘導的自噬/線粒體自噬，在動物研究中通過減少缺血損傷而顯示出對AIS更強的保護作用。最近，研究表明在AIS后改善自噬/線粒體自噬可以減少腦損傷并保護神經功能，強調自噬/線粒體自噬可以成為缺血性中風的潛在治療靶點。本發明公開了6-CEPN在動物研究中通過減少缺血損傷對AIS具有更強的保護作用。在此，證明了6-CEPN對腦缺血/再灌注損傷的保護作用是通過調節過氧亞硝基介導的自噬/線粒體自噬。

總之，本發明的主題提供了治療缺血性中風的新見解，其通過靶向過氧亞硝基介導的線粒體自噬，并且還提供了與溶栓治療組合的治療策略。

附圖簡述

圖1.腦缺血-再灌注損傷后6-CEPN顯著減少梗死體積并降低神經功能損害評分。

圖2.6-CEPN在缺血再灌注腦中抑制過氧亞硝基的產生且減弱線粒體自噬水平。