[發明專利]一種酞菁-羧甲基殼聚糖偶聯物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201910848175.0
• 申請日: 2019-09-09
• 公開（公告）號: CN110511299B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 黃劍東;唐鳳翔;高芳;鄭碧遠;李思聰;葉秋梅
• 申請（專利權）人: 福州大學
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A01N43/90;A61K31/722;A61K41/00;A61K47/61;A61L2/08;A61P9/10;A61P17/00;A61P27/02;A61P31/04;A61P31/12;A61P35/00;A01P1/00
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 修斯文;蔡學俊

本發明公開了一種酞菁?羧甲基殼聚糖偶聯物及其制備方法與應用，屬于藥物制備領域。該酞菁?羧甲基殼聚糖偶聯物為單取代氨基類鋅酞菁與羧甲基殼聚糖的偶聯物，其由于具有酞菁和羧甲基殼聚糖的雙功能基，可用于光動力抗菌、光動力抗癌、光動力診斷及光動力消毒；同時，羧甲基殼聚糖具有優良的水溶性和生物相容性，能夠有效改善酞菁的兩親性和生物相容性，并降低酞菁的毒性，提高酞菁的臨床應用價值。

技術領域

本發明屬于藥物制備領域，具體涉及一種酞菁-羧甲基殼聚糖偶聯物及其制備方法與應用。

背景技術

光動力治療（或稱光動力療法），本質上是光敏劑（或稱光敏類藥物）的光敏化反應在醫學領域的應用。其一般作用過程是，光敏劑先被注入到機體，一段時間后（藥物在靶體中相對富集），用特定波長的光照射靶體位置（體腔內目標可借助光纖等導入光源），使富集在靶體中的光敏劑在光照射下被激發，產生了一系列光物理化學反應，并產生能夠破壞靶體（例如染菌部位和癌細胞、組織等）的物質，如：活性氧、單線態氧等。光動力治療的關鍵在于光敏劑，然而自1995年美國FDA批準的第一個光敏劑Photofrin應用于臨床癌癥治療至今，獲準在臨床上正式使用的光敏劑卻很少，主要是由于光敏劑在臨床應用中暴露出很多缺陷，如：暗毒性高、水溶性差、組織穿透力差、靶向性不足以及穩定性不足等。因此，開發新型的具有良好臨床效應的光敏劑成為亟待解決的問題。

酞菁（phthalocyanine），是四苯并四氮雜卟啉的簡稱，被歸屬為第二代光敏劑，由于其穩定性高、光物理化學性質優良、具有一定的滲透能力而一直受到高度重視。但是，目前所報道的具有生物活性的酞菁配合物仍存在不足之處，例如：缺乏兩親性、暗毒性高、生物選擇性不佳、合成路線復雜等，而限制其臨床應用。人們借助各種載藥工具，如多聚物、核酸和蛋白質等，試圖解決酞菁在臨床應用上的缺陷。

羧甲基殼聚糖是殼聚糖經改性后的一類兩性聚電解質，其分子中具有大量的活性氨基和羧基。相比殼聚糖只溶于酸性水溶液，羧甲基殼聚糖能在很寬的pH范圍內溶于水。除了保留殼聚糖本身良好的生物可降解性外，羧甲基殼聚糖由于引入了羧基，降低了銨根離子的電荷密度，降低了細胞毒性，從而具備更好的細胞相容性。同時，由于其水溶性明顯提高，使其更有利于進入細胞中，減輕患者對藥物的不耐受性，是理想的藥物載體。在抗菌方面，羧甲基殼聚糖中存在大量未反應的-NH₂，經質子化后轉變為-NH₃⁺，能夠滲透進入細菌細胞體內，吸附細胞體內帶負電荷的分子基團，發生絮凝作用，阻礙細胞正常的生理活動；也可以吸附在細胞膜表面形成一層高分子膜，改變細胞膜的選擇滲透性，細胞質壁分離，從而起到抑菌殺菌作用。另外，-COO^-和-NH₃⁺兩種基團可形成分子內或分子間氫鍵，使大分子鏈柔順性下降，分子鏈更加舒展。在羧基的取代度不高時，-NH₃⁺的被包埋程度下降，暴露的-NH₃⁺能與微生物充分作用，因此可顯示出更強的抗菌活性。然而目前針對性質更加優良的羧甲基殼聚糖作為光敏劑的載藥系統的研究卻很少。

發明內容

本發明針對現有酞菁臨床應用暴露出的缺點，借助具有優良特性（如水溶性好、可生物降解、無免疫原性、無毒、可修飾性和抗菌性）的羧甲基殼聚糖作為藥物載體，提供了一種酞菁-羧甲基殼聚糖偶聯物及其制備方法，所得酞菁-羧甲基殼聚糖偶聯物顯示了良好的抗菌性和極高的光動力活性，作為光敏劑應用具有顯著優勢。

為實現上述目的，本發明采用如下技術方案：

一種酞菁-羧甲基殼聚糖偶聯物，該偶聯物是酞菁化合物中的氨基與羧甲基殼聚糖上的羧基以酰胺鍵偶聯生成。

所述酞菁-羧甲基殼聚糖偶聯物的制備方法是以酞菁化合物和羧甲基殼聚糖為反應原料，二甲亞砜和水為溶劑，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑為縮合試劑，在室溫和氮氣保護下反應過夜，然后經析出、抽濾和透析進行分離純化，得到所述酞菁-羧甲基殼聚糖偶聯物；其具體制備步驟如下：