[發明專利]含芳基腙結構的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其應用

有效

• 申請號: 201910845980.8
• 申請日: 2019-09-09
• 公開（公告）號: CN110483526B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發明（設計）人: 劉舉;史建濤;陳燁;丁實;王洋;宮益林;王震;李杰
• 申請（專利權）人: 遼寧大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發明涉及含芳基腙結構的吡唑并[1,5?a]嘧啶類衍生物及其應用，屬于醫藥技術領域，所述含芳基腙結構的吡唑并[1,5?a]嘧啶類衍生物具有通式(I)所示的結構，其可藥用加酸成鹽。藥理活性篩選結果顯示其對人肺腺癌細胞A549和人結腸癌細胞HT?29具有顯著抑制作用，具有良好的抗腫瘤藥物開發應用前景。

技術領域

本發明屬醫藥領域，具體涉及通式(I)所示的含芳基腙結構的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其藥學上可接受的鹽，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發明還涉及該類化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療和/或預防癌癥的藥物中的用途。

背景技術

癌癥習慣上泛指所有惡性腫瘤，其具有細胞分化和增殖異常、生長失去控制、浸潤性和轉移性等生物學特征。世界衛生組織公布的《2018全球癌癥統計數據》報告中顯示，2018年全球新增的癌癥患者達到了1810萬人，因為癌癥死亡的人數為960萬人。在我國，根據國家癌癥中心發布的《2018年全國最新癌癥報告》：全國惡性腫瘤新發病例數380.4萬例，相當于平均每天超過1萬人、每分鐘有7個人被確診為癌癥。近年來，伴隨著人口老齡化、環境污染加劇、吸煙等不良生活習慣的普遍存在，癌癥的發生率和死亡率逐年增加，已成為中國居民死亡的主要原因之一。在中國，每四個死亡者中就約有一位死于癌癥。為了攻克癌癥，挽救更多正在遭受癌癥折磨的病患，科學家們做出了不懈的努力。因此，設計和合成具有高效、高選擇性和低副作用的抗腫瘤藥物是醫學及化學領域中一項重大的挑戰和亟待解決的問題。

含氮原子的雜環化合物在新藥設計和開發中占有重要地位。其中，吡唑并嘧啶基團和嘌呤結構相似，表現出多種藥理活性，如抗結核，中樞神經系統抑制劑，抗利什曼原蟲，抗腫瘤等。含有吡唑并嘧啶，特別是含有吡唑并[1,5-a]嘧啶結構單元的化合物一直是藥物化學家的關注焦點，常常具有抗焦慮、消炎、抗菌、止痛、抗腫瘤等廣泛的生物活性，因此引起了化學家、藥學家們的高度關注。在抗腫瘤藥物應用方面，含有吡唑并[1,5-a]嘧啶結構單元的化合物可以作為細胞周期蛋白激酶2(CDK2)抑制劑、細胞周期檢測激酶1(CHK1)抑制劑、Pim激酶抑制劑、B-Raf激酶抑制劑、蛋白激酶CK2抑制劑等。另一方面，腙(-NH-N＝CH-)是由肼基與羰基經加成-消除反應而成的一種特殊結構，含有氫鍵受體和氫鍵供體，有一定的柔韌性，成為藥物設計中常用的藥效團。含腙片段的化合物在藥學領域常常表現出殺蟲、抑菌、抗腫瘤等活性。

現有技術中，還未見將吡唑并[1,5-a]嘧啶和腙兩個結構片段拼合到一個分子中的報道。

發明內容

本發明的目的在于設計并合成一系列新的含芳基腙結構的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物。經過體外活性篩選，表明該類化合物具有抗腫瘤活性，可用于抗腫瘤藥物的開發。

為實現本發明的目的，本發明提供一種具有通式(I)所示的含芳基腙結構的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其藥學上可接受的鹽，

其中：

R選自氫、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環烷基、或被鹵代的C₁-C₁₀烷基；

Ar選自C₆-C₁₀芳基或5-10元雜芳基；其中，所述雜芳基含有1-3個選自N、O或S的雜原子，并且Ar被1-3個相同或不同的R₁取代；