[發(fā)明專利]含芳基腙結(jié)構(gòu)的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910845980.8
• 申請(qǐng)日: 2019-09-09
• 公開（公告）號(hào): CN110483526B
• 公開（公告）日: 2021-10-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉舉;史建濤;陳燁;丁實(shí);王洋;宮益林;王震;李杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 遼寧大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽杰克知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 21207
• 代理人: 金春華

本發(fā)明涉及含芳基腙結(jié)構(gòu)的吡唑并[1,5?a]嘧啶類衍生物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，所述含芳基腙結(jié)構(gòu)的吡唑并[1,5?a]嘧啶類衍生物具有通式(I)所示的結(jié)構(gòu)，其可藥用加酸成鹽。藥理活性篩選結(jié)果顯示其對(duì)人肺腺癌細(xì)胞A549和人結(jié)腸癌細(xì)胞HT?29具有顯著抑制作用，具有良好的抗腫瘤藥物開發(fā)應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的含芳基腙結(jié)構(gòu)的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及該類化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療和/或預(yù)防癌癥的藥物中的用途。

背景技術(shù)

癌癥習(xí)慣上泛指所有惡性腫瘤，其具有細(xì)胞分化和增殖異常、生長(zhǎng)失去控制、浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性等生物學(xué)特征。世界衛(wèi)生組織公布的《2018全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》報(bào)告中顯示，2018年全球新增的癌癥患者達(dá)到了1810萬人，因?yàn)榘┌Y死亡的人數(shù)為960萬人。在我國(guó)，根據(jù)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的《2018年全國(guó)最新癌癥報(bào)告》：全國(guó)惡性腫瘤新發(fā)病例數(shù)380.4萬例，相當(dāng)于平均每天超過1萬人、每分鐘有7個(gè)人被確診為癌癥。近年來，伴隨著人口老齡化、環(huán)境污染加劇、吸煙等不良生活習(xí)慣的普遍存在，癌癥的發(fā)生率和死亡率逐年增加，已成為中國(guó)居民死亡的主要原因之一。在中國(guó)，每四個(gè)死亡者中就約有一位死于癌癥。為了攻克癌癥，挽救更多正在遭受癌癥折磨的病患，科學(xué)家們做出了不懈的努力。因此，設(shè)計(jì)和合成具有高效、高選擇性和低副作用的抗腫瘤藥物是醫(yī)學(xué)及化學(xué)領(lǐng)域中一項(xiàng)重大的挑戰(zhàn)和亟待解決的問題。

含氮原子的雜環(huán)化合物在新藥設(shè)計(jì)和開發(fā)中占有重要地位。其中，吡唑并嘧啶基團(tuán)和嘌呤結(jié)構(gòu)相似，表現(xiàn)出多種藥理活性，如抗結(jié)核，中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，抗利什曼原蟲，抗腫瘤等。含有吡唑并嘧啶，特別是含有吡唑并[1,5-a]嘧啶結(jié)構(gòu)單元的化合物一直是藥物化學(xué)家的關(guān)注焦點(diǎn)，常常具有抗焦慮、消炎、抗菌、止痛、抗腫瘤等廣泛的生物活性，因此引起了化學(xué)家、藥學(xué)家們的高度關(guān)注。在抗腫瘤藥物應(yīng)用方面，含有吡唑并[1,5-a]嘧啶結(jié)構(gòu)單元的化合物可以作為細(xì)胞周期蛋白激酶2(CDK2)抑制劑、細(xì)胞周期檢測(cè)激酶1(CHK1)抑制劑、Pim激酶抑制劑、B-Raf激酶抑制劑、蛋白激酶CK2抑制劑等。另一方面，腙(-NH-N＝CH-)是由肼基與羰基經(jīng)加成-消除反應(yīng)而成的一種特殊結(jié)構(gòu)，含有氫鍵受體和氫鍵供體，有一定的柔韌性，成為藥物設(shè)計(jì)中常用的藥效團(tuán)。含腙片段的化合物在藥學(xué)領(lǐng)域常常表現(xiàn)出殺蟲、抑菌、抗腫瘤等活性。

現(xiàn)有技術(shù)中，還未見將吡唑并[1,5-a]嘧啶和腙兩個(gè)結(jié)構(gòu)片段拼合到一個(gè)分子中的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)并合成一系列新的含芳基腙結(jié)構(gòu)的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物。經(jīng)過體外活性篩選，表明該類化合物具有抗腫瘤活性，可用于抗腫瘤藥物的開發(fā)。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明提供一種具有通式(I)所示的含芳基腙結(jié)構(gòu)的吡唑并[1,5-a]嘧啶類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，

其中：

R選自氫、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₇環(huán)烷基、或被鹵代的C₁-C₁₀烷基；

Ar選自C₆-C₁₀芳基或5-10元雜芳基；其中，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自N、O或S的雜原子，并且Ar被1-3個(gè)相同或不同的R₁取代；