[發(fā)明專利]一種治療乳腺癌的增效組合藥物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201910842003.2
• 申請(qǐng)日: 2019-09-06
• 公開（公告）號(hào): CN112451675A
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 沙先誼;陳依婷;任筱青;何文秀
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K41/00;A61K31/52;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及治療腫瘤的增效藥物，具體涉及一種四氧化三鐵納米粒和自噬抑制劑組成的治療乳腺癌的增效組合藥物。本發(fā)明的組合藥物通過四氧化三鐵納米粒的光熱轉(zhuǎn)化能力對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行熱殺傷，同時(shí)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬水平的上調(diào)，聯(lián)用細(xì)胞自噬抑制劑，使腫瘤細(xì)胞內(nèi)自噬水平維持在高度活化狀態(tài)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬性死亡，從而增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷作用。本發(fā)明能降低光熱治療的激光照射劑量和照射時(shí)間，減少對(duì)正常組織的潛在損害，同時(shí)能解決光熱治療不徹底產(chǎn)生的腫瘤復(fù)發(fā)問題。本發(fā)明在綜合治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及治療腫瘤的增效藥物，具體涉及一種四氧化三鐵納米粒和自噬抑制劑組成的治療乳腺癌的增效組合藥物。

背景技術(shù)

資料顯示，近年來乳腺癌已成為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，為我國女性第六位惡性腫瘤死亡原因。目前臨床治療乳腺癌的傳統(tǒng)方法有手術(shù)切除、化學(xué)療法、放射療法等，但這些傳統(tǒng)療法均面臨著一定的挑戰(zhàn)和局限性，如手術(shù)切除的有創(chuàng)性和高風(fēng)險(xiǎn)性使其具有嚴(yán)格的適應(yīng)癥和適應(yīng)人群；放射療法和化學(xué)療法缺少選擇性，具有較大的副作用且面臨著腫瘤細(xì)胞的耐藥等問題。有研究顯示，光熱治療(photothermal therapy,PTT)是利用可將一定波長(zhǎng)的光能轉(zhuǎn)換為熱能的光熱轉(zhuǎn)化材料(photothermal transduction agents,PTAs)，在近紅外激光的局部照射下，將腫瘤部位加熱至有效治療溫度，以達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的熱殺傷作用，是一種新興的腫瘤微創(chuàng)治療手段，與傳統(tǒng)的治療方法相比，PTT副作用低，可控性與選擇性高，已成為抗腫瘤領(lǐng)域的一大研究熱點(diǎn)，但其中，激光穿透能力有限導(dǎo)致PTT往往無法有效消融位于較深處的腫瘤，繼而可能引發(fā)腫瘤殘留、復(fù)發(fā)等問題，成為了PTT發(fā)展和應(yīng)用的一大阻礙。

2012年，四氧化三鐵納米粒(iron oxide nanoparticles，IONPs)首次被報(bào)道具有將近紅外光能轉(zhuǎn)化為熱能的能力，自此，鐵基納米材料的光熱轉(zhuǎn)化能力被發(fā)掘，包括本課題組在內(nèi)的多個(gè)研究組均報(bào)道了IONPs可作為高轉(zhuǎn)化效率的PTAs，且與傳統(tǒng)的PTAs相比，IONPs熱穩(wěn)定性高、粒徑形狀可控、生物相容性較好、可降解性、具有核磁顯像的診斷能力、使用相對(duì)安全性等優(yōu)勢(shì)，業(yè)內(nèi)關(guān)注其將作為一種集顯像與治療于一體的新型多功能光熱材料。

研究表明，自噬是真核細(xì)胞內(nèi)重要的溶酶體依賴過程，指真核細(xì)胞在應(yīng)激條件下形成吞噬泡并將胞質(zhì)內(nèi)的某些蛋白及受損細(xì)胞器等物質(zhì)逐漸包裹在其中形成完整的具有雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小體(Autophagosome)，繼而與溶酶體融合形成自噬溶酶體(Autolysosome)最終一同被降解的細(xì)胞過程，在胞質(zhì)內(nèi)成分控制和維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要的作用；而另一方面，自噬的持續(xù)或過度活化會(huì)使細(xì)胞無法維持基本結(jié)構(gòu)，誘發(fā)自噬性細(xì)胞死亡。納米材料作為外源性物質(zhì)被內(nèi)吞入胞后會(huì)影響細(xì)胞自噬水平，例如IONPs在胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)影響AMPK-AKT-mTOR通路并上調(diào)細(xì)胞自噬水平，進(jìn)而選擇性地對(duì)肺癌細(xì)胞A549產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，然而，至于IONPs光熱效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞自噬水平的影響尚未見有研究闡述。

基于多種疾病的發(fā)生與自噬功能紊亂有密切的關(guān)系，因此，本領(lǐng)域研究人員關(guān)注通過干預(yù)自噬過程進(jìn)而擾亂自噬通路，將作為治療自噬相關(guān)疾病的潛在治療手段；尤其對(duì)于增殖異常快速的腫瘤細(xì)胞，其營養(yǎng)供應(yīng)不足，表現(xiàn)出高于正常細(xì)胞的自噬水平，因此更容易受到自噬通路的調(diào)控。目前用于調(diào)控自噬過程的藥物包括自噬激動(dòng)劑和自噬抑制劑，其中自噬抑制劑包括自噬前端抑制劑，如阻礙自噬小體形成的選擇性PI3K抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-Methyladenine，3-MA)，和自噬末端抑制劑，如通過阻礙自噬小體與溶酶體的融合而擾亂自噬過程的氯喹(chloroquine，CQ)和巴佛洛霉素A1(Bafilomycin A1)，其中CQ還具有改變腫瘤微環(huán)境的能力，促進(jìn)腫瘤血管正常化，提高化療藥物的蓄積進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性，已被批準(zhǔn)為臨床使用藥物，具有更好的安全性和應(yīng)用潛能。

基于現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)以及針對(duì)PTT消融不徹底、容易復(fù)發(fā)的現(xiàn)狀，本申請(qǐng)的發(fā)明人擬提供新的治療腫瘤的增效藥物，尤其是四氧化三鐵納米粒和自噬抑制劑組成的治療乳腺癌的增效組合藥物。

發(fā)明內(nèi)容