[發明專利]咯利普蘭在制備帕金森病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201910831238.1
• 申請日: 2019-09-04
• 公開（公告）號: CN110384696A
• 公開（公告）日: 2019-10-29
• 發明（設計）人: 姜宏;畢明霞;杜希恂;焦倩
• 申請（專利權）人: 青島大學
• 主分類號: A61K31/4015
• 分類號: A61K31/4015;A61P25/16
• 代理公司: 青島鼎丞智佳知識產權代理事務所(普通合伙) 37277
• 代理人: 韓耀朋

本發明屬于帕金森病藥物研究領域，首次公開了咯利普蘭在制備帕金森病藥物中的應用，帕金森病藥物是用于治療α?突觸核蛋白誘導的帕金森病。咯利普蘭可顯著拮抗α?突觸核蛋白誘導的細胞存活率降低以及線粒體損傷，可能通過增強蛋白酶體的肽酶活性，促進α?突觸核蛋白的降解清除，下調α?突觸核蛋白的蛋白表達水平，抑制其異常聚集，從而發揮神經保護作用。

技術領域

本發明涉及帕金森病的藥物研究領域，尤其涉及咯利普蘭在制備帕金森病藥物中的應用。

背景技術

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種多發于中老年人的中樞神經系統退行性疾病，以靜止性震顫、肌僵直、運動遲緩等運動功能障礙為主要臨床表現，嚴重影響患者的活動能力和生活質量，病程長，治愈率低，并且該病的患病率呈逐年增高的趨勢，目前市面的PD治療藥物種類多，或療效不佳，或有不良反應，因此研發安全有效的PD新型藥物成為本領域的研究熱點。

目前，被認可的PD的兩個主要病理特征為中腦黑質多巴胺能神經元進行性缺失以及細胞內包涵體路易小體(Lewy bodies，LBs)的形成。PD的發病是遺傳和環境因素共同作用的結果。環境因素中的神經毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP)在神經膠質細胞內經單胺氧化酶B(monoamine oxidase B，MAO-B)催化，然后氧化生成活性毒素分子1-甲基-4-苯基吡啶離子(1-methyl-4-phenylpyridinium，MPP⁺)，通過多巴胺轉運體(dopamine transporter，DAT)選擇性地進入黑質多巴胺能神經元，除了抑制酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)活性，減少多巴胺合成以外，還可抑制線粒體呼吸鏈復合體Ⅰ的功能，阻斷電子傳遞，消耗ATP，導致線粒體膜電位缺失，加重多巴胺能神經元的氧化應激損傷。

遺傳因素方面，編碼α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-Syn)的基因SNCA(PARK1)是第一個被確定的與PD發病相關的基因，已發現α-Syn基因的三種致病單核苷酸突變(A30P、A53T、E46K)。α-Syn作為PD的特征性病理標志LBs的主要成分，是由140個氨基酸組成的小分子蛋白質，在生理條件下主要富集于突觸前末梢，PD患者腦內α-Syn表達增加，導致α-Syn單體異常聚集，形成寡聚體和不溶性的纖維狀多聚體，最終導致神經元損傷。因此，尋找阻止α-Syn異常聚集的策略，研發針對α-Syn的靶向藥物是PD治療的關鍵。

咯利普蘭，別名環戊苯吡酮，是一種抗抑郁藥物，但是具有一定的不良反應(誘發惡心，腹部不適和發汗等)。與現有的其他抗抑郁藥相比，該藥的藥效并無優勢，并且具有不良反應，因此逐漸退出抗抑郁藥舞臺。而本申請首次發現咯利普蘭可應用于PD的治療，可作為活性成分用于制備PD藥物，主要是針對α-Syn誘導的PD具有顯著療效。

發明內容

針對PD新藥研發的需求，本發明提供了一種咯利普蘭在制備PD藥物中的新用途，提供了一種全新的PD治療藥物。本發明的技術方案如下：

本發明提供了咯利普蘭在制備PD藥物中的應用。

具體地，所述PD藥物是用于治療α-Syn誘導的PD。可將咯利普蘭作為活性物質制成各種劑型的藥物，用于治療α-Syn誘導的PD。

在此基礎上，將咯利普蘭單獨、或與其他活性成分、或輔料配合制備成所述治療PD的藥物。

例如，可將咯利普蘭與輔料配合制成藥物，輔料包括無毒的可相容的填料、粘合劑、崩解劑、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑或穩定劑中的一種或幾種。

將咯利普蘭與現有的帕金森病藥物配合，制成復合藥物。