[發明專利]一種具有抗腫瘤活性的鉑配合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201910808766.5
• 申請日: 2019-08-29
• 公開（公告）號: CN110590852B
• 公開（公告）日: 2022-12-09
• 發明（設計）人: 陳仕云;程卉
• 申請（專利權）人: 合肥學院;安徽中醫藥大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61P35/00
• 代理公司: 合肥中博知信知識產權代理有限公司 34142
• 代理人: 肖健

本發明公開了一種具有抗腫瘤活性的鉑配合物，涉及鉑配合物技術領域，包括配合物A和配合物B，以間二苯酚作為起始原料，與R₂COOH經傅克酰基化反應生成中間體1，中間體1與R₁X經醚化反應生成中間體2，中間體2與順鉑經絡合反應生成配合物A，中間體2與環鉑經絡合反應生成配合物B；本發明以丹皮酚及其衍生物先導化合物為配體，設計了目標新型二價鉑配合物，通過體外抗腫瘤實驗，篩選出具有良好體外抗腫瘤活性的鉑配合物。

技術領域：

本發明涉及鉑配合物技術領域，具體涉及一種具有抗腫瘤活性的鉑配合物及其制備方法。

背景技術：

鉑是一種貴重金屬，鉑類藥物在臨床上主要應用于腫瘤疾病的治療，治療機理主要是依靠鉑類產品對細胞的細胞毒作用。從1967年順鉑被人們發現具有抗癌活性以來，含鉑金屬的抗癌藥物的應用和研究得到了前所未有的發展。今天，這類藥物已發展成為了癌癥化療中不可缺少的藥物，我國所有的癌癥化療方案中以鉑為主或有鉑類藥物參與配伍的約有70％-80％。目前在臨床上使用的鉑類藥物主要有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達鉑、洛鉑等，而國內仿制較多的品種為奧沙利鉑。

經典順鉑類抗腫瘤藥物研究日趨成熟，但是其主要的缺陷即毒副作用和耐藥性仍沒有解決。對于腫瘤患者，除了病痛的傷害，藥物的毒副作用也時刻傷害著他們的身體。經典順鉑類抗腫瘤藥物已經上市并且廣泛應用的幾種藥物都具有嚴重的毒副作用。

丹皮酚又名牡丹酚，是毛茛科植物牡丹的干燥根皮(牡丹皮)和蘿摩科植物徐長卿的干燥根或全草的主要有效成分。丹皮酚的化學結構為2-羥基-4-甲氧基苯乙酮，分子式為C₉H₁₀O₃，屬于小分子苯酚類物質，結構簡單，易揮發、水溶性差。現代藥理研究顯示丹皮酚具有多種生物活性，包括抑菌抗炎、解熱鎮痛、抗肝細胞損傷、抗心律失常等。近年來，由于腫瘤發病率的提高，丹皮酚的抗腫瘤作用受到重視，已經有研究顯示丹皮酚對肝癌、胃癌等多種腫瘤細胞均有抑制作用，其抗腫瘤機制主要有誘導細胞凋亡、抑制細胞增殖。

丹皮酚在體內外均可抑制肝癌細胞的發展，其作用機制包括體外抑制細胞增殖、促進抑癌基因的表達、誘導細胞凋亡(如阻滯周期進程)、增強機體免疫力等。丹皮酚可以誘導結直腸癌細胞的凋亡，主要通過促進凋亡相關蛋白(如bcl-2蛋白)的表達、阻滯細胞周期進程發展、改變細胞形態等作用誘導細胞的凋亡，達到抑制結直腸癌發展的目的。丹皮酚亦可以通過促進某些凋亡蛋白的表達、阻滯細胞周期進程的發展等誘導乳腺癌細胞的凋亡；同時，丹皮酚可以逆轉某些耐藥細胞株對抗腫瘤藥物的耐藥性、增強其敏感性及增強機體免疫力等達到治療乳腺癌的作用。通過抑制細胞增殖、阻滯細胞周期進程及誘導細胞凋亡等方式達到治療食管癌的效果。

付瓊研究發現丹皮酚與順鉑均能抑制人卵巢癌細胞A2780s的增殖并誘導其發生凋亡，聯合應用具有明顯協同抗腫瘤作用；本實驗研究發現18.75～300mg/L濃度范圍丹皮酚對SiHa細胞增殖具有明顯抑制作用，且呈時間劑量依賴性。18.75、37.5、75mg/L丹皮酚分別與2.5、5、10mg/L順鉑聯用時具有協同作用，且以75mg/L Pae與5mg/L CDDP聯用時協同作用最顯著(CDI＝0.544)。提示丹皮酚與順鉑在合適的劑量下聯合應用可降低順鉑用藥劑量，減輕毒副反應，提高藥物療效。

研究發現，丹皮酚(7.81-250mg/L)和順鉑(0.078-5mg/L)單獨應用均對人食管癌Eca-109細胞有抑制作用,呈現劑量效應關系。丹皮酚與順鉑聯合應用時，丹皮酚能明顯提高順鉑對Eca-109細胞的增殖抑制作用,有顯著的協同殺傷作用。丹皮酚與順鉑聯合應用具有明顯的協同抗食管癌Eca-109細胞增殖的作用。

研究發現，丹皮酚(7.81～250mg/L)和順鉑(0.625～20mg/L)單獨應用均對人肝癌SMMC-7721細胞有抑制作用，呈現劑量效應關系。丹皮酚與順鉑聯合應用后對人肝癌SMMC-7721細胞的抑制率明顯大于單藥，有顯著的協同殺傷作用，協同抑制肝癌細胞株SMMC-7721的增殖。