[發明專利]具有多功能活性的融合多肽及其應用

有效

• 申請號: 201910796360.X
• 申請日: 2019-08-27
• 公開（公告）號: CN110372800B
• 公開（公告）日: 2022-06-07
• 發明（設計）人: 康志安
• 申請（專利權）人: 南京安吉生物科技有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;A61K38/16;A61P11/00;A61P1/16;A61P13/12;A61P9/00;A61P17/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P31/10;A61P33/02
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 唐循文

本發明公開了具有多功能活性的融合多肽的應用，多功能活性的融合多肽，其特征在于，多肽中含有以下任意一種結構域：Pro?Arg?Cys?X?Y?Gly?Glu，其中X是Trp或Tyr，Y是Arg或Cys；Gly?Gly?Gly?Gly?Ile?Val?Arg?Arg?Ala?Asp?Arg?Ala?Ala?Val?Pro?Gly?Gly?Gly?Gly?Arg?Gly?Asp。可以治療各種纖維化疾病及病狀，包括肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、腎纖維化和心肌纖維化以及肺部組織病變。

技術領域

本發明屬于生物藥物領域，更具體地說，涉及具有預防或治療各種纖維化疾病及病狀，治療用途包括抗肺纖維化、抗肝纖維化、抗皮膚纖維化、抗腎纖維化和抗心肌纖維化。

背景技術

組織纖維化(fibrosis)是一種器官組織實質細胞減少，纖維結締組織增多性疾病，持續發展可致器官結構破壞和功能減退，最終衰竭，嚴重威脅患者健康。在世界范圍內，組織器官纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因。

在組織纖維化的發生過程中，成纖維母細胞和肌成纖維細胞是組織纖維化的關鍵效應細胞，這些效應細胞可以大量釋放構成ECM的膠原成分，諸如Ⅰ型和Ⅲ型膠原。多種細胞因子也參與纖維化的進程，其中最關鍵的是轉化生長因子-β(TGF-β)。TGF-β是調節細胞增殖、分化的多功能細胞生長因子，可以通過直接刺激原位成纖維細胞的活化或通過內皮間質(endothelial-mesenchymal transition，EnMT)、上皮間質化(epithelial-mesenchymaltransition，EMT)過程來刺激肌成纖維細胞的大量增殖和ECM的過度合成。TGF-β由于損傷持續被活化時，會交叉激活MAPK、EGF、Wnt/β-catenin信號，導致纖維化的發展。除了TGF-β外，對血小板衍生因子(PDGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、結締組織生長因子(CTGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管新生相關細胞因子、整合素、金屬基質蛋白酶(MMP)及其抑制劑(TIMP)、腎素血管緊張素相關蛋白、利鈉肽等的調節也將影響纖維化的發生。

1.肺纖維化

肺纖維化(Pulmonary fibrosis，PF)是由多種因素引起的嚴重肺間質疾病，以肺成纖維細胞灶形成和ECM過度積聚為特征，鑒于肺組織對損傷后產生的病理反應及疾病特征相似，因此在臨床上將肺纖維化統稱為間質性肺病(Interstitial lungDisease，ILD)。ILD是以彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化為病理基本病變。部分病因明確，而部分病因不明，若病因不明確則稱其為特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)。特發性肺纖維化在肺纖維化中發病率最高，多發于老年男性，且中位生存率為3年，為目前研究的重點。

肺纖維化是肺組織過度修復的過程，Wilson指出，當“損傷-炎癥-修復”鏈中任一或多個環節出現問題都會導致纖維化的發生。目前，可將肺纖維化的發生歸結于以下三個階段：(1)損傷階段：肺泡上皮細胞受到氣體、粉塵、感染(細菌或病毒)、藥物、放射性損傷等等因素的刺激而受損；(2)效應階段：損傷會促使肺泡上皮細胞凋亡，產生氧化應激反應，損傷部位募集炎癥細胞(巨噬細胞、T/B淋巴細胞、中性粒細胞等等)和大量分泌的轉化生長因子-β(TGF-β)會刺激成纖維細胞的增殖和分化，促使肺成纖維細胞灶形成；(3)纖維化階段：成纖維細胞灶的形成并促使細胞外基質(ECM)的過度分泌，致使肺組織實質細胞逐步被間質細胞取代，肺組織失去彈性，硬度增加，最終使肺組織失去生理功能，致使患者因纖維化造成的呼吸衰竭而死亡。

多種細胞參與了纖維化的發生，如肺上皮細胞、內皮細胞、肺炎癥細胞(主要為巨噬細胞)和肺間質細胞(成纖維細胞、肌纖維母細胞)，其中肺間質細胞為肺纖維化發生的關鍵效應細胞。同時，細胞分泌的細胞因子諸如轉化生長因子-β(TGF-β)、血小板衍生因子(PDGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、結締組織生長因子(CTGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、血管內皮生長因子(VEGF)、整合素、金屬基質蛋白酶(MMP)及其抑制劑(TIMP)等等也對肺纖維化的發生影響頗深。