[發明專利]抗心肌缺血缺氧多肽、組合物及其應用和多肽藥物

有效

• 申請號: 201910792484.0
• 申請日: 2019-08-26
• 公開（公告）號: CN110563810B
• 公開（公告）日: 2021-07-06
• 發明（設計）人: 李沄;錢玲梅;尹安雯;馮夢文
• 申請（專利權）人: 上海市同仁醫院
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P9/10
• 代理公司: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224
• 代理人: 杜帥

本發明涉及一種抗心肌缺血缺氧多肽、組合物及其應用和多肽藥物。其中，所述抗心肌缺血缺氧多肽的序列具有：如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，或具有與所述SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列具有至少70％同源性的氨基酸序列。上述抗心肌缺血缺氧多肽可顯著降低細胞內乳酸脫氫酶的活性水平和釋放，可對細胞起到保護作用；同時該抗心肌缺血缺氧多肽可顯著提高缺氧情況下的細胞存活率。動物實驗表明，該多肽可顯著降低大鼠血清中的乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)，對心肌細胞缺血損傷有顯著的保護作用，預防和/或治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，降低心肌梗死的死亡率。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別是涉及一種抗心肌缺血缺氧多肽、組合物及其應用和多肽藥物。

背景技術

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是冠狀動脈血管發生動脈粥樣硬化病變而引起血管腔狹窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死而導致的心臟病，通常被稱為“冠心病”。“冠心病”在美國和許多發達國家排在死亡原因的第一位。在我國，“冠心病”的發病率和死亡率均處于較高水平，給社會經濟和家庭生活造成了極大的負擔。

目前，“冠心病”的治療方法主要分為血運重建治療和藥物治療，治療“冠心病”的藥物主要包括：(1)硝酸酯類藥物：常用有硝酸甘油、硝酸異山梨酯等；(2)抗血栓藥物：包括抗血小板藥和抗凝藥，抗血小板藥主要有阿司匹林、氯吡格雷、替羅非班等，可以抑制血小板聚集，避免血栓形成而堵塞血管；抗凝藥物包括肝素、璜達肝癸鈉、比伐盧定等；(3)β-阻滯劑：常用藥物有美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維地洛等；(4)鈣通道阻斷劑：常用藥物有維拉帕米、硝苯地平、氨氯地平、地爾硫卓等；(5)腎素血管緊張素系統抑制劑：包括血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素2受體拮抗劑(ARB)以及醛固酮拮抗劑；(6)調脂藥：常用有辛伐他汀、阿托伐他汀等；(7)纖溶藥物：主要有鏈激酶、尿激酶、組織型纖溶酶原激活劑等。然而上述藥物大多為化學藥物，其缺點為副作用大，藥物在器官中蓄積性高、易引發嚴重的免疫反應。

近年來隨著多肽組學的快速發展，越來越多具有診斷及治療潛能的內源性多肽被識別。多肽不僅僅是蛋白質降解產物，還是重要的生物活性分子，在體內扮演著不可或缺的作用，被應用于腫瘤、神經退行性病變、骨質疏松、代謝及免疫性疾病等領域的治療。與其他化學藥物相比，例如：與鹽酸曲美他嗪相比，多肽結構簡單、具有化學和生物多樣性、特異性及親和力高、器官蓄積性低，較少引起嚴重的免疫反應，因此成為新藥物研究的熱點之一，具有良好的市場前景。目前本領域未見小分子多肽類藥物被報道用于因心肌缺血缺氧引發的冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的治療中。

發明內容

基于此，提供一種能夠有效預防和/或治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的抗心肌缺血缺氧多肽。

一種抗心肌缺血缺氧多肽，所述抗心肌缺血缺氧多肽的序列具有：

如SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，或

具有與所述SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列具有至少70％同源性的氨基酸序列。

經細胞實驗表明，上述抗心肌缺血缺氧多肽可顯著降低細胞內乳酸脫氫酶的活性水平和釋放，可對細胞起到保護作用；同時該抗心肌缺血缺氧多肽可顯著提高缺氧情況下的細胞存活率。大鼠冠狀動脈結扎引起心肌缺血的動物實驗表明，上述抗心肌缺血缺氧多肽可顯著降低大鼠血清中的乳酸脫氫酶(LDH)和肌酸激酶(CK)，對心肌細胞缺血損傷有顯著的保護作用，綜合細胞實驗和動物實驗的結果，上述抗心肌缺血缺氧多肽可以預防和/或治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，降低心肌梗死的死亡率。

在其中一個實施例中，所述抗心肌缺血缺氧多肽的序列具有如X-P式表示的氨基酸序列，其中，X為Val-Arg或Arg，P為SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列。

在其中一個實施例中，所述抗心肌缺血缺氧多肽的序列具有如P-Y式表示的氨基酸序列，其中，P為SEQ ID NO.1所示的氨基酸序列，Y為Ile或Ile-Ile。